肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）多数由病毒感染引起的，通过间接炎症和直接致癌机制驱动癌发生，其中HBV(乙型肝炎病毒)感染占54%，HCV(丙型肝炎病毒)病毒感染占31%。肝癌病人进行手术切除癌变的肝脏后，复发的原因多数和术后的病毒感染有关。因此，抑制HCV / HBV感染可以改善HCC临床预后。
近来，多篇研究论文显示溶瘤病毒（OVs）通过感染肿瘤细胞,诱导机体产生起全身性的免疫应答，激活机体的抗肿瘤免疫。OVS既然可以产生全身性的免疫应答，那么，是不是也可以抗病毒呢？对于由病毒性肝炎引起的肝癌，溶瘤病毒的治疗效果是不是更佳呢?
2018年3月，Adel Samson等人研究发现呼肠孤溶瘤病毒（oncolytic orthoreovirus，REO），通过诱导产生I型干扰素（IFN）刺激机体产生抗肿瘤免疫和抑制HCV的复制。抑制肿瘤生长的同时减少因感染HCV/HBV导致的肝癌复发，为临床上治疗肝癌及防止其复发提供了治疗参考！
> REO
REO（oncolyticorthoreovirus）呼肠孤病毒属溶瘤病毒，为无囊膜的双链DNA病毒，具有复制的固有倾向性，通过Ras途径激活，裂解肿瘤细胞。多个研究小组证实，呼肠孤病毒诱导的肿瘤细胞裂解可刺激有效的抗肿瘤免疫反应，包括天然免疫激活和获得性免疫反应。
> REO通过诱导机体产生IFN-β，招募NK细胞对肿瘤细胞进行杀伤
研究人员这分别用Huh7 和 Huh7-JFH1两种肝癌细胞接种SCID小鼠，分别单独注射Reo，uv-Reo和PBS，其中uv-Reo为仅含有病毒外壳的假溶瘤病毒。与对照组相比，单独注射Reo的肿瘤体积显著性缩小，而单独注射Reo的非活性躯壳（uv-Reo），同样可以显著性的缩小瘤体，实验结果说明，REO并非是因为溶瘤病毒在肿瘤细胞内的复制引起的肿瘤生长抑制，而是通过其他的途径激活了机体的抗肿瘤免疫。（*与 Huh7相比Huh7-JFH1肝癌细胞携带有HCV病毒的复制基因（(genotype 2a, JFH-1 isolate））
研究者分别从实验组和对照组的实验动物体内富集到的肝细胞（hepatocytes）、肝单核细胞（LMCs）及混合的肝脏细胞中，对其进行分析发现，与对照组相比Reo都能显著性刺激细胞分泌IFN（干扰素），引起全是的免疫应答。
介于上面的实验结果，可见REO的抗肿瘤作用并非是靠在肿瘤细胞体内的复制来杀伤肿瘤细胞的。那么，其是通过什么途径来实现对肿瘤细胞的生长抑制呢？研究者在NK细胞缺失的小鼠肿瘤模型（SCID/Beige-Hub7）中分别注射uv-Reo和PBS，实验结果显示，两组没有显著性差异，也即，NK细胞可能为Reo的效应细胞。
通过设计并使用IFN抑制剂实验，进一步的研究发现，和对照组相比，REO实验组的NK细胞比例明显增加；和REO实验组相比，REO+IFN抑制剂组，NK细胞的比例也显著性下降。也即，REO通过刺激细胞分泌IFN招募并激活NK细胞（CD69）对肿瘤细胞进行杀伤。
>REO可以有效的激起机体抗HCV免疫
研究者分别从实验组和对照组的小鼠体内富集肝细胞（Hepatocte），肝单核细胞（LMCs），混合细胞（mixedliver cell）和HCC细胞，将其上清液经过不同的稀释梯度处理后和Huh7-JFH1细胞共培养，发现HCV的表达量明显下降了且和浓度呈正相关性，并通过进一步的研究发现，其中发挥主要作用的是IFN-β。
随后，研究者建立了 Huh7-JFH1肝癌细胞SCID小鼠模型，将上述富集的细胞培养上清液接种小鼠体内，检测肿瘤细胞中HCV的复制能力，结果显示，实验组(REO)可以有效的抑制 Huh7-JFH1细胞内HCV基因的复制。结合体外和体内实验结果说明, REO通过刺激机体产生IFN（主要是IFN-B）抑制HCV（HBV）的复制。
>>>江湖稳哥的总结<<<
1）呼肠孤溶瘤病毒（oncolytic orthoreovirus，REO），可以诱导机体产生IFN招募NK细胞对肿瘤细胞进行杀伤，同时通过IFN对HCV/HBV的复制进行了有效的抑制。
2）临床上，可以在手术前对患者先进行一次REO的治疗，抑制肿瘤生长和HCV/HBV的复制，再进行手术治疗，将可以整体提高HCC的治愈率和减少复发率。
3）对于由HPV引起的宫颈癌，是否也可以让咱们的REO小哥去搞定它呢？拭目以待！
参考文献：
1. Samson A, et al. Gut 2018;67:562–573. doi:10.1136/gutjnl-2016-312009
2. Oncolytic viruses: a new class of immunotherapy drugs.Nature Reviews Drug Discovery 14, 642–662 ，2015
