众所周知，CAR-T疗法的强项是治疗血液肿瘤，而对于实体瘤，治疗效果并不理想。不过，通过科学家们不懈的努力，CAR-T疗法在治疗脑瘤方面有了突破性进展，一些新方法使其有效性大幅提高。
联合治疗使有效性提高5倍
胶质母细胞瘤(GBM)是一种恶性程度非常高的致命脑瘤。美国宾夕法尼亚大学Abramson癌症研究中心的科学家们，最近找到了治疗这种脑瘤的CAR-T疗法最有效的治疗方案。该研究已作为在芝加哥召开的美国癌症研究协会年会(AACR)的最新摘要提交。
研究人员将CAR-T疗法与免疫检查点抑制剂（PD-1/CTLA-4抗体）相结合治疗胶质母细胞瘤。在具体的治疗过程中，研究人员使用了两种不同类型的CAR-T细胞。其中一种特异性地结合表皮生长因子受体III型突变体(EGFRvIII)，且该基因通常被成胶质细胞瘤突变。另一种靶向称为白细胞介素-13受体亚基α-2(IL-13Rα2)的蛋白。
研究人员合并了多种检查点抑制剂，最终发现：以EGFRvIII为靶点的CAR-T细胞在与PD-1抗体联合用药时，抗癌有效率提高了5倍，而以IL-13Rα2为靶点的CAR-T细胞与CTLA4抗体联合用药时，抗癌有效率同样高出了5倍。
作为这项研究的主要作者，宾夕法尼亚大学的DonaldM. O'Rourke博士对此表示：“该研究结果不仅显示除了CAR-T细胞和检查点抑制剂的组合使用具有增强的抗癌效果，而且还筛选出了治疗效果最好的组合方案，与此同时，对每种肿瘤更个性化的评估也有助于寻求更有效的治疗。”
总而言之，这项研究为更好地理解CAR-T组合疗法治疗胶质母细胞瘤奠定了基础，这是该团队计划继续推进的一个概念。另外，他们还表示，IL-13Rα2 CAR-T细胞疗法可能还有其他的影响，因为这种蛋白在狗的体内也表达。所以，他们与宾夕法尼亚大学兽医学院的研究人员建立了合作关系，且对患病的犬类的研究已经在进行中。
该研究表明，CAR-T联合检查点抑制剂能够抵抗肿瘤微环境中的抑制反应，克服了潜在的实体瘤治疗障碍。
瞄准靶点GD2高效清除脑瘤癌细胞
4月16日，一项有关CAR-T疗法突破进展的新研究在线发表在《自然》子刊《自然-医学》（Nature Medicine）上。美国斯坦福大学医学院的科学家们首次证实，靶向GD2的CAR-T细胞能够在小鼠模型中战胜一种致命的儿童脑瘤——儿童弥漫性内生性脑桥胶质瘤(DIPG)，将其癌细胞高效清除。
DIPG患者中位生存时间仅为10个月，目前尚无治愈的方法。在这项新研究中，科学家们向小鼠脑干中移植了人类DIPG，并证实，他们开发的新型CAR-T疗法能够有效清除肿瘤。在治疗结束后，研究人员通过免疫染色检查小鼠的大脑时，与接受对照处理的小鼠中的数万个癌细胞相比，接受CAR-T治疗的小鼠体内平均仅剩余几十个癌细胞。目前，研究人员正在将这一发现转向人体试验。
作为该研究论文的作者、神经病学助理教授MichelleMonje博士说：“我对这种方法的效果感到惊喜，静脉注射CAR-T细胞，能够追踪到大脑并成功清除肿瘤。这比我预想的结果，要明显好很多。”
该研究论文的另一位资深作者CrystalMackall博士说：“作为一名专注于癌症免疫治疗的医生，让我真正兴奋的是在建立一种肿瘤的同时能够让它消失。在动物研究中，我们通常可以减缓肿瘤的生长，缩小肿瘤或防止肿瘤形成。但是，我们并不是经常性地根除已建立的肿瘤，而这正是临床应用中所需要的。”
在该研究中，科学家们做的第一件事就是，寻找人类DIPG肿瘤表面能够作为CAR-T细胞靶点的抗原。最终，Monje博士等找到了一种被称为GD2的糖分子。在80%的病例中，DIPG肿瘤表面表达了丰富的GD2分子。而该分子的过度表达是由H3K27M突变引起的。对于GD2在其他癌症中的高水平表达，科学家们已经知道几十年了。但是在DIPG中的发现，却相当令人惊讶。
确定GD2是关键靶点后，科学家们设计了一种靶向该分子的CAR-T细胞——GD2-CAR-T细胞。在培养皿中的初步实验表明，GD2-CAR-T细胞能够杀死携带H3K27M突变的DIPG细胞。同时，如果DIPG细胞被基因改造，不再表达GD2，那么GD2-CAR-T细胞也就不再起作用了。
紧接着，研究小组在脑干被移植了人类DIPG的小鼠中测试了GD2-CAR-T细胞的疗效。在肿瘤被建立7-8周后，每只小鼠接受一次GD2-CAR-T细胞静脉注射，对照组小鼠被注射的是靶向其他分子（不是GD2）的CAR-T细胞。
结果证实，GD2-CAR-T细胞能够穿过血脑屏障，发挥抗癌作用。在接受GD2-CAR-T细胞治疗的小鼠中， DIPG肿瘤在14天后无法被检测到了。而对照组小鼠无肿瘤消退。
50天后，实验中的小鼠被安乐死。研究者们利用免疫染色对它们的大脑进行分析，计算残留的肿瘤细胞。结果显示，接受GD2-CAR-T细胞治疗的小鼠每只只有几十个残留癌细胞，而每只对照组小鼠仍有数以万计的癌细胞。
需要指出的是，研究人员发现，接受GD2-CAR-T细胞治疗的小鼠中残留的癌细胞并没有表达GD2，所以这些癌细胞不容易受到GD2-CAR-T细胞的攻击。
由于先前有研究证实，发生在儿童脊髓和丘脑中的神经胶质瘤也表现出了H3K27M突变，并表达了非常高的GD2水平。因此，该研究小组还在移植了人类脊髓和丘脑肿瘤的小鼠中测试了GD2-CAR-T疗法。
结果显示，GD2-CAR-T细胞有效清除了脊髓肿瘤，但一些携带丘脑肿瘤的小鼠经CAR-T疗法治疗后死亡了。研究人员表示，这是因为，免疫细胞产生的炎症反应导致了脑肿胀，而脑肿胀发生在丘脑（一种深藏在大脑内部的结构）附近尤其危险。
据悉，研究小组的下一步计划是将GD2-CAR-T疗法推向人类临床试验。他们将在试验中尽可能多的建立保障措施，以将风险降到最低。“我认为，我们很快就能在临床试验中测试GD2-CAR-T疗法，但我们需要非常小心的去做。” Monje博士说。
此外，由于CAR-T细胞并不能消灭所有的癌细胞，研究小组认为，应该将这种免疫疗法与其他疗法进行联合。目前，他们也正在开发治疗DIPG的化疗药物。“我不认为，一种治疗策略就能治愈这类极具侵袭性的、致命的癌症，但我相信，CAR-T疗法会是攻克DIPG治疗谜题的重要组成部分。”Monje博士说。
