美国医药巨头强生(JNJ)近日公布了抗抑郁新药esketamine 2个III期临床研究的数据，尽管结果并不像许多人所希望看到的那么强烈，但仍传递出了一些令人鼓舞的信号，靶向NMDA受体的其他药物开发商也可能从这一结果中得到安慰，毕竟强生的数据为NMDA受体调制机制治疗抑郁症提供了首个III期临床验证。
esketamine和其他类似候选药物的希望在于它们与氯胺酮(ketamine)的相似性。氯胺酮在低剂量时就表现出非常迅速的抗抑郁作用。而传统的抗抑郁药是通过5-羟色胺系统发挥作用，包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，这类药物可能需要服用数周才能发挥作用，大部分患者甚至没有反应。因此，在抑郁症治疗领域，对起效更快的药物(例如在自杀患者中)以及具有新作用机制的药物存在着迫切的医疗需求，以用于需要不同治疗选择的各类患者。
新靶点
NDMA受体调节是抑郁症的一种新机制。在过去的十年中，研究人员越来越相信谷氨酸的失调在抑郁症中起着重要作用。谷氨酸是一种通过NMDA的神经递质。NMDA受体系统已被认为是认知功能和神经退行性变的一个因素，而Namenda(美金刚，通用名：mematine)作为一种NMDA拮抗剂，早在2003年已获得美国FDA批准治疗中度至重度阿尔茨海默型痴呆症。
在抑郁症中，据认为阻断NMDA受体能改善大脑的可塑性、增强突触连接。氯胺酮就是通过这种机制发挥作用，但它的精神错觉特性(例如，可导致解离和幻觉)限制了其在医疗实践中的使用。
对氯胺酮潜能的认识促使了医药界寻找具有不同副作用谱但同样快速起效的相似化合物。
迄今为止，在这方面，强生进展最快，该公司正在对esketamine开展一个大规模的临床项目。esketamine是氯胺酮的镜像异构体，但最大的问题在于其差异是否足以消除后者的副作用。氯胺酮是一种常见麻醉药，同时也是臭名昭著的派对毒品(俗称K粉)。目前，氯胺酮已被标签外用药治疗抑郁症，并且在近年来有逐渐流行的趋势；然而，这一做法也存在着很大风险，其中最常见也是最不容忽视的问题便是精神副作用。
上周在美国精神病学会年度会议上发布的数据显示，esketamine仍存在挥之不去的疑虑：解离(dissociation)是该药报告的最常见不良事件之一，尽管发生率不足10%。另外，药物疗效仍然是一个大问题，在所报告的2个研究中，只有TRANSFORM-2研究达到了主要终点。同样令人担忧的是，该研究在首个关键次要终点未达到显著性差异。第2个研究TRANSFORM-3在老年抑郁症患者中开展，在主要终点方面虽具有临床意义，但未达到显著性差异。
强生坚持认为，这些研究表明esketamine能够产生快速起效的作用。之前，美国FDA已授予该药2个突破性药物资格，一个是治疗难治性抑郁症，另一个是治疗伴有紧迫自杀风险的重度抑郁症。
强生似乎认为esketamine能够说服监管机构。目前，该药临床项目中的其他研究仍在进行中，有可能在今年下半年提交上市申请文件。但问题是FDA是否想要看到更多的证据。
在研NMDA项目
在NMDA拮抗剂领域，艾尔建是最接近强生的竞争对手，该公司的药物repastinel目前处于2个III期临床研究中，预计将在明年获得数据。repastinel的作用与esketamine略有不同，前者阻断的是NMDA受体上的甘氨酸结合位点。艾尔建认为这将带来更为良性的副作用。不过2种药物用药途径不同rapastinel通过注射给药，而esketamine通过鼻内喷剂给药，具有较大优势。
除了艾尔建之外，位于美国加利福尼亚的Vistagen公司开发的一款药物AV-101也是靶向NMDA受体上的甘氨酸结合位点，该公司在上个月启动了一个大型II期临床研究Elevate，预计将在明年初获得数据。
其他一些公司通过另一个受体亚基NR2B实现NMDA调制。例如CERC-301，该药最初由默沙东发现，但因种种原因被放弃，之后被Cerecor公司接手，而该药似乎是Cerecor公司唯一一款在研药物，尽管该公司最近已将研发重点转向了罕见神经疾病。之前的2个II期研究显示，CERC-301未能建立治疗窗口，但安全性却很好。其他靶向NR2B的一些药物也失败了，其中包括辉瑞的traxoprodil，该药几年前因心脏安全问题被搁置，从目前的情形看来，靶向NR2B实现NMDA调制这一方法似乎已经后继乏力。
因此，强生所面对的主要竞争者只有艾尔建和Vistagen。2家公司都将于明年公布数据，而2家公司都希望能获得更强的疗效和更少的副作用。至少esketamine已经遥遥领先，针对一款新上市的口服抗抑郁药已经获得了一个积极的关键III期研究成果，从这一点上来说，还是esketamine还是很值得期待的。
