今日，Madrigal Pharmaceuticals宣布了一项2期临床试验的36周积极成果，该研究评估了在研新药MGL-3196在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中的效果。这项研究于去年12月抵达了第12周的主要终点，即经MRI-PDFF（磁共振成像评估的质子密度脂肪分数）评估的肝脏脂肪相对减少。
NASH是一种在美国和全世界都很常见的肝病，它与使用酒精无关，主要表现为肝脏脂肪堆积、炎症、肝细胞损伤（气球样变）和纤维化增加。虽然NASH患者可能感觉良好，常常不知道自己患有该病，但NASH会给很多患者带来永久性损伤，包括肝硬化和肝功能受损。他们急需一款有效的疗法来缓解疾病的痛苦。
MGL-3196就是这样一款充满潜力的药物。它是一种first-in-class的每日一次口服、靶向肝脏的甲状腺激素受体（THR）β-选择性激动剂。甲状腺激素通过激活其β受体，在控制脂质代谢中发挥核心作用，影响人体的多个健康参数，从胆固醇和甘油三酯水平到肝脏中脂肪的病理累积。但很多已有化合物对THR-β的选择性不足，加之化学相关毒性和不理想的体内分布，阻碍了它们在心脏代谢和肝脏疾病中的应用。而MGL-3196被认为可以克服这些挑战，提供THR-β激动剂的全部治疗潜力。
这项公布的2期临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，共纳入了125例经肝活检证实的NASH成人患者。这些患者按2：1的比例随机接受MGL-3196或安慰剂治疗。在此次公布的结果中，该研究抵达了在第36周时的多个终点，包括关键次要终点、NASH的减少和消退。具体结果为：
图片来源：Madrigal Pharmaceuticals官方网站
与安慰剂相比，使用MGL-3196治疗的患者中有更多人在活检时实现NAS（NAFLD活性评分）降低2点；
与安慰剂相比，使用MGL-3196治疗的患者中有更多人在活检时实现NASH消退；
使用MGL-3196治疗且在第12周实现MRI-PDFF评估≥30％脂肪减少的患者，在第36周表现出显著的NASH组织学缓解，包括39%的NASH消退。
此外，MGL-3196的耐受性良好，在试验中出现的不良事件（AEs）多为轻度和少量中度。
▲Madrigal Pharmaceuticals的研发产品线（图片来源：Madrigal Pharmaceuticals官方网站）
“NASH是美国常见的肝病，其发病率越来越高，但目前尚未有获得FDA批准的治疗方案，”该研究首席研究员、Pinnacle Clinical Research医疗主任兼牛津大学肝病学客座教授Stephen Harrison博士说：“与第12周相比，在第36周，MGL-3196在MRI-PDFF中显示出持续的减少肝脏脂肪的作用，并且肝酶的减少也比安慰剂多。MGL-3196与安慰剂相比，在NASH肝脏活检测量中表现出改善，包括NASH消退。重要的是，这项研究首次证实了非侵入性影像学检查的疗效（即第12周时的MRI-PDFF），与第36周时肝脏活检的NASH改善之间有相关性。”
“在接受MGL-3196治疗9个月的患者中，NASH的消退程度（FDA可批准终点）表明在与该2期研究设计类似但规模更大、时间更长的3期临床试验中，有较高的成功可能性。此外，考虑到我们在药物暴露和剂量方面所学到的知识，我们认为在仅接受MGL-3196的患者中，有30-40％的人在短短9个月内就有可能实现NASH消退。”Madrigal首席执行官Paul Friedman博士说。
Madrigal首席医学官兼研发部执行副总裁Becky Taub博士表示：“我们对这项研究的结果感到非常兴奋，它证明MGL-3196有潜力在NASH患者中表现出明显的益处，包括NASH减少和消退，以及多种致动脉粥样化脂质的改善。心血管疾病是NASH患者死亡的主要原因。我们期待在NASH患者的3期临床试验中推进MGL-3196。”
参考资料：
[1] Madrigal’s MGL-3196 Achieves Liver Biopsy Endpoints in Patients with Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) at 36 Weeks in Phase 2 Clinical Trial
