手术切除是临床上肿瘤治疗的主要手段之一，而残留的微小肿瘤组织或循环肿瘤细胞会导致肿瘤复发或转移。肿瘤复发和转移是肿瘤致死的主要原因，是肿瘤治疗面临的重大挑战。肿瘤免疫治疗可以通过激活持续的抗肿瘤免疫保护效应，抑制肿瘤复发和转移，在肿瘤术后治疗方面具有巨大潜力。由于肿瘤组织及细胞存在免疫抑制微环境，严重削弱免疫治疗的治疗效果，是肿瘤免疫治疗的主要挑战之一。
在前期工作中，中科院上海药物研究所的研究人员首先构建了新型肿瘤细胞酸环境激活智能纳米递药系统，将光敏剂焦脱镁叶绿酸和靶向程序化死亡受体1（PD-L1）的siRNA递送至肿瘤部位，阻断PD-1/PD-L1免疫检查点通路，增强光动力作用的免疫治疗效果。实验结果显示，基于PD-L1干扰的PDT治疗可显著改善B16-F10黑色素瘤的免疫逃避，抑制荷瘤小鼠原位瘤的生长和肺转移。该工作首次报道了基于RNA干扰技术的PD-L1阻断能够显著提高PDT介导的肿瘤免疫治疗，为恶性转移瘤的免疫治疗提供了新策略。研究工作发表在纳米科学领域重要期刊Nano Letters（2016, 16: 5503-5513）。于海军研究员和李亚平研究员为共同通讯作者，博士研究生王当歌和王亭亭为共同第一作者。
近期，在国家自然科学基金委的资助下，中科院上海药物研究所的研究人员又构建了一种个性化肿瘤疫苗，高效抑制术后乳腺癌的复发和转移。研究成果以“A cancer vaccine-mediated postoperative immunotherapy for recurrent and metastatic tumors”（肿瘤疫苗介导的术后复发和转移肿瘤的免疫治疗）为题，于2018年4月18日在Nature Communications（《自然·通讯》）在线发表,于海军研究员和李亚平研究员为共同通讯作者，博士研究生王亭亭和王当歌为共同第一作者。
他们从荷瘤小鼠的移植瘤中分离出单个肿瘤细胞，将免疫抑制调节分子JQ1（BRD4抑制剂）和光热分子ICG共装载到灭活肿瘤细胞。同时利用渗透性多肽制备温敏水凝胶，包载载药肿瘤细胞，从而制备成个性化肿瘤疫苗PVAX。PVAX可在肿瘤手术切除的创口注射给药。在808 nm激光照射下，PVAX能够实现高效光热转化，产生光热效应，激发JQ1和肿瘤相关抗原释放。释放的肿瘤抗原可以促进肿瘤组织中树突细胞（DC）熟化和CD8+ T 淋巴细胞浸润，JQ1则显著下调肿瘤组织和肿瘤细胞表面的PD-L1表达，阻断PD-1/PD-L1免疫检查点通路，增强PVAX的抗肿瘤免疫应答。同时，PVAX还能激活肿瘤特异性免疫记忆效应，有效抑制手术后乳腺癌的复发和转移。该研究首次利用肿瘤抗原和小分子免疫抑制剂共递送策略实现免疫联合治疗。这种新型肿瘤疫苗为肿瘤术后个性化免疫治疗提供了新思路。
图. 个性化肿瘤疫苗的构建及作用机制示意图。
论文链接：http://www.nature.com/ articles/s41467-018-03915-4。
