生产问题曝光 基因疗法被叫停

7月24日，一封信送达全国儿童医院研究所。

这封来自食品药品监管局（FDA）的信告知，暂时中止儿童医院研究所正在进行的治疗杜氏肌营养不良（DMD）的微肌萎缩蛋白基因临床试验。

这个试验是由儿童医院和Sarepta公司共同携手，目前在DMD儿童进行的1/2期临床试验。

试验被叫停的原因是，研究第三方提供的质粒（plasmid）中发现有微量 DNA 片段痕迹。

虽然，儿童医院研究所初步的试验表明，这个DNA片段的痕迹不会导致蛋白质表达，并且，被迅速清除，但是，FDA需要仔细了解下一步的行动计划，才能考虑再开试验。

这个基因疗法被寄予厚望。因为，在几个小患者用药后，就已经出现了令人兴奋的积极结果。

与辉瑞公司的腺相关病毒AAV9不同，Sarepta公司的AAVrh74载体旨在增加在肌肉中的表达。

在儿童医院(Nationwide Children's Hospital)内进行的临床试验，三名DMD男孩率先接受了这个MHCK micro-Dystrophin的治疗。

初步结果显示，微肌营养不良蛋白基因治疗导致平均肌细胞定位转导的微肌营养不良蛋白表达为76.2％，平均纤维强度为74.5％。

治疗后活组织检查显示，微肌营养不良蛋白水平稳定，平均值为38.2％。

基因治疗也使60天平均血清肌酸激酶（CK）水平降低了87％以上。试验没有发现严重不良反应。

初步的计划是招募共12名DMD患者。

如今，试验叫停让Sarepta公司应声下滑，下降近5%。

这不是第一次治疗DMD的临床试验被叫停。

两年前，一名参加明石公司（Akashi）的I/II期临床试验的DMD患者身亡。明石的临床试验一周前已经被叫停。

HT-100是Akashi在研的小分子新药，旨在平息炎症，刺激肌肉生长。此药有望作为鸡尾酒疗法的一部分，治疗杜氏肌营养不良症（DMD）。

在10名患者身上进行的早期的研究显示，HT-100低剂量的使用，可以使得患者的肌肉强度显著上升。这个悲剧是在高剂量组中发生的.

此外，另一个治疗DMD的基因新药的临床试验也遭遇叫停。Solid公司的SGT-001在第一名患者使用时就发生了严重不良反应。

这名参与了这项试验IGNITE DMD的患者被送医治疗。随之，FDA命令Solid公司暂停试验。

SGT-001是一种以腺相关病毒为载体的基因疗法。

”Solid公司是由DMD的家属和相关方创立，我们致力于安全和负责任地为患者提供药品。”Solid公司在声明中表示说。“这些原则是我们所做的一切的基础。“

如今，第一个获批DMD新药的Sarepta公司也遭遇了试验叫停的命运，凸显新药尤其是基因疗法的复杂性和不确定性。

即使是Sarepta公司自己，也遭到了试验叫停的打击。Sarapta 公司在英国的试验， ESSENCE试验评估Sarapta的新药golodirsen和casimersen治疗杜氏肌营养不良（DMD）被英国监管部门叫停。

原因是严重不良反应，主要是横纹肌溶解。虽然一个独立的安全评估委员会表示，这个不良反应在DMD患者中并不少见。但是，英国的监管机构还没有表示同意。

目前，全国儿童医院研究所正与 Sarepta 合作, 制定了下一步的行动计划, 并立即计划提交 FDA 审查, 其中将包括使用 符合良好生产标准（GMP ）的质粒进行试验。

但是 FDA必须首先同意接受该行动计划, Sarepta 才能继续临床试验。

Sarepta公司预计，已经制定的 2018年底前开始一个关键期临床试验的计划不会延迟。

"确保患者安全是 Sarepta 的首要任务, 这也是全国儿童研究所的重中之重," Sarepta 的总统和首席执行官道格-英格拉姆在声明中说。

"我们打算迅速回应 FDA 的临床信函, 包括承诺只使用 GMP 的质粒。我们还将要求与FDA举行一次会议, 讨论微型肌营养不良的方案, 目标是在年底前2018开始一个关键期试验。“

至于FDA是否同意公司的计划，还需要假以时日。

但是，其他公司的临床试验正在进行中，治疗DMD的基因疗法没有停步。Solid公司的试验已经重新获得FDA的批准后再开。辉瑞公司的AAV9载体的临床试验也在进行。

Sarepta的基因试验是否能得以再开，FDA和药企和临床试验机构需要对下一步的安全措施有充分的沟通和认可。