作者：细胞中心白泽
来源：上海细胞治疗工程技术研究中心
毫无疑问，在临床上使用“抑制性免疫检查点”进行癌症治疗是过去10年抗癌治疗中最重要的进展。阻断针对共抑制免疫受体PD-1（或其配体PD-L1）和CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）的抗体作为单一药物已经在多种癌症中展现出了自己强大的治疗效果，包括黑色素瘤，肾细胞癌和非小细胞肺癌等，同时接受治疗的患者有部分实现了完全治愈。
因此PD-1 / PD-L1抗体（抗PD-1 / PD-L1）和抗CTLA-4抗体（抗-CTLA-4）不断地改写临床癌症治疗的标准。但是即使免疫检查点抑制剂已经极大地改变了很多癌症的治疗现状，但是在单药使用的时候，患者的反应率依旧只有20%～25%。
如果将抗PD-1 / PD-L1和抗CTLA-4药物联用，虽然患者的反应率会大大增加，但是也会产生更加强大的毒副作用，比如自身免疫疾病，糖尿病和心肌炎，严重者会出现患者死亡的情况。因此探索新的免疫疗法势在必行。
在最新一期的《Science Immunology》期刊上，免疫疗法新的组合方式以“Combination cancer immunotherapy targeting PD-1 and GITR can rescue CD8+T cell dysfunction and maintain memory phenotype“强有力的登上了其头版。
研究人员通过极具说服力的证据表明：抗PD疗法和GITR激动剂联合使用可以在提高患者疗效的同时降低副作用发生风险。（GITR为共刺激受体糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体）
联合疗法提高有效率
在单药使用有效率不高的情况下，联合疗法成了极具探索价值的抗癌道路。仅在2017年，各个研究中心和医院就已启动了450多项基于抗PD-1 / PD-L1的组合的新试验。但是很不幸的是，这些试验的结果并不是很理想。
结直肠癌、肾癌效果显著
但是在这项新的研究中，研究人员展示了令人信服的临床前研究数据，在小鼠结直肠癌的研究中，使用抗PD-1 +抗GITR在小鼠中会产生更大的抗肿瘤效果，远远比单独使用任何一种单一的免疫检查点抗体效果好。同时，肾癌小鼠中，也观察到了同样的治疗效果。
在结直肠癌小鼠中，蓝色线为抗PD-1 +抗GITR联用，小鼠的存活率大大增加
而本次研究可以取得如此好的协同作用，从免疫学原理上来说是有着足够的理论基础——抗PD-1 +抗GITR可以同时作用在CD8+ + T细胞，利用CD8+ + T细胞直接杀死癌细胞，同时可以招募其他的抑癌细胞聚集到中流附近进行杀伤。
在来自未接受治疗的荷瘤小鼠的活化CD8+T细胞中， PD-1通过磷酸酶SHP-2和TIGIT抑制双重抑制共刺激受体CD226的激活，阻碍CD226结合其配体CD155使CD226信号无法传导。这些作用导致有限的肿瘤特异性CD8 +T细胞反应和并且使得肿瘤快速生长。（抗PD-1）当仅用阻断性抗-PD-1抗体处理小鼠时，CD226的激活功能由于改善的CD226信号传导而增强。（抗GITR）相反，当用GITR的激动性抗体处理小鼠时，CD226的激活功能由于TIGIT表达降低而增强，这也增强了CD226信号传导。抗GITR同时会抑制T reg细胞的功能，进一步有助于改善CD8 + T细胞应答。单独的抗PD-1或单独的抗GITR不足以改善CD8 +T细胞功能和肿瘤控制。（抗-PD-1 +抗-GITR）在用抗-PD-1 +抗-GITR组合治疗的小鼠中，由于两种抗体对CD226信号传导的累积作用，CD226的激活功能更加增强，这些组合效应导致显着改善的肿瘤特异性CD8 + T细胞应答和肿瘤控制。
随着免疫疗法在临床上的作用进一步突显，各种各样的疗法都期望搭上免疫疗法这一辆车，不论是什么疗法都希望可以和免疫疗法联合使用，就像是将“免疫疗法”当成是“狗皮膏药”一般，往哪贴都试试灵不灵。
但是实际上，如果想要免疫疗法发挥作用，新的联合疗法必须符合免疫学的基础原理，这样才可以在组合应用上更好地帮助患者进行治疗。
参考资料：
http://immunology.sciencemag.org/content/3/29/eaav1872
http://immunology.sciencemag.org/content/3/29/eaat7061
