肿瘤免疫治疗是作用于免疫细胞，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的治疗方法，已成为继传统手术、放疗、化疗之后的第四种肿瘤治疗方式。
目前针对肿瘤免疫检查点治疗是肿瘤免疫治疗的热点，尤其是关于程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1分子。PD-1/PD-L1抑制剂能阻断PD-1与PD-L1结合，激活免疫系统，特异性识别和杀伤肿瘤细胞。随着国内PD-1单抗获批上市，免疫治疗遍地开花，席卷国内癌症治疗领域。
国内制药龙头企业恒瑞医药研发的人源化抗PD 1抗体卡瑞利珠单抗（研发代号SHR-1210）在临床研究方面布局丰富。从目前已公布的研究数据来看，SHR-1210治疗有效率与同类产品不相上下，而且在中国面临独特挑战的癌种肝癌和鼻咽癌中取得了突破性的治疗效果，令人鼓舞。
卡瑞利珠单抗研发历程
2014 年 12 月，恒瑞向国家食药监总局提交注射用SHR-1210临床注册申请并获受理。2016年2月，注射用SHR-1210获得国家食品药品监督管理总局同意进行临床试验，同年11月，获批进行2、3期临床试验。据悉，SHR-1210是通过杂交瘤方法，经过300多块96孔板初筛，3轮亚克隆，从1400多个克隆和100多个纯化抗体中筛选得到的人源化的抗人PD-1的单克隆抗体。多种筛选试验显示SHR-1210能够高亲和力，高特异性地与功能型人源PD-1相结合，并且能够在蛋白和细胞两个层面高效阻断PD-1与其配体PD-L1或PD-L2的结合。SHR-1210高效激活人免疫细胞的能力在多种形式的体外功能实验中得到确认。在人源PD1转基因小鼠肿瘤模型中，SHR-1210有效抑制结肠癌和黑色素瘤的生长，具有显著抑瘤率。晶体结构表征分析显示SHR-1210与人PD1的结合表位与同类产品有所区别，奠定了其具有自主知识产权的基础。SHR-1210的研发过程使用了成熟的抗体发现技术，严谨的筛选策略，稳健的体内外检测方法，使得SHR-1210具备了优秀治疗性抗体的性质。
2018年4月，国家食品药品监督管理总局药品审评中心发布《拟纳入优先审评程序药品注册申请的公示（第二十八批）》，注射用卡瑞利珠单抗因与现有治疗手段相比具有明显治疗优势，被纳入优先审评程序。
SHR-1210引发的所谓“血管瘤”，其实是与免疫相关的反应性毛细血管增生症（RCEP）：轻度、可控、可逆
在SHR-1210临床研发过程中，外界比较关注“血管瘤”给患者带来的安全隐患，且在其他PD-1抗体药物中未出现。为了弄清真相，笔者近日采访了多位肿瘤领域权威专家并检索了相关文献资料。
我国肝癌领域权威专家，解放军东部战区总医院全军肿瘤中心主任秦叔逵教授强调，所谓“血管瘤“的概念并不准确，正确的表述应为”反应性毛细血管增生症“（RCEP）。其特点为可控的、可自行恢复的、与药效相关的、仅在皮肤发生的反应性毛细血管增生症。“RCEP单药使用发生率较高，有60%多，但是都是1/2级，没有出现3/4级的；特别要强调的是，RCEP主要发生在表皮，偶尔有鼻黏膜、口腔黏膜和眼睑外皮肤发生，无一例发生在支气管黏膜、胃黏膜和肠黏膜等内脏粘膜，曾经有27例病人做过消化道的胃肠镜检查，没有发现RCEP。继续用药，该不良反应的症状会自行减轻或者消除，并且RCEP发生与客观疗效具有密切的相关性，即有皮肤反应性毛细血管增生症的病人的疗效比较好，成为疗效相关生物标记。"
肺癌领域权威专家，中山大学附属肿瘤医院张力教授认为，“毛细血管增生症不会对用药产生影响，特别是联合化疗方案之后，发生率显著下降，对于患者主要的问题是可能影响美观，在用药一段时间后，开始自发性逐渐皱缩，可自行脱落，并不留下明显瘢痕，更没有任何转化为皮肤癌的风险。”
血液肿瘤领域的著名专家，北京大学附属肿瘤医院的朱军教授表示，SHR-1210用于治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤，在使用过程当中，常常发现患者在用完三周、四周左右，在面部、颈部、耳后、上肢等部位会出现小的毛细血管的增生。“有60%-70%左右的患者会出现不同程度的反应性毛细血管增生症。而这一反应主要在皮肤浅表，没有发生在内脏器官上，大概三个月-半年左右，就会逐渐变小、变浅，直至消失。”朱军教授称，PD-1单抗的使用可能会出现反应性皮肤毛细血管增生症，但在总体上，它带来的毒副反应并不突出，不影响继续用药。
江苏省肿瘤医院、江苏省肿瘤防治研究所副院（所）长冯继锋教授认为，“反应性毛细血管增生症虽然比较常见，但它对病人的生活基本上没有太大影响，没有严重后果。相较于中国已经上市的，或在研的PD-1单抗，在复发/难治经典霍奇金淋巴瘤研究数据方面，卡瑞利珠单抗的表现具有竞争力。"
恒瑞发现这一不良反应以后，非常关注这一现象，并进行了大量的机制探索和研究。目前研究结果证明SHR-1210无VEGFR的激动活性，且SHR-1210仅在皮肤内激活皮肤特异免疫系统，出现与疗效相关的反应性毛细血管增生；相应机制，临床安全可控性与安全管理已与国内多位知名临床、免疫、病理等领域的专家达成了共识。相关研究结果将在学术期刊上发表。
笔者检索文献发现，免疫检查点抑制剂如CTLA-4抗体和PD-1抗体因导致机体免疫系统激活而造成的免疫相关不良反应被大量报道，包括免疫相关的皮肤不良反应，如皮疹，瘙痒，银屑病和Stevens Johnson综合症等，其中也包括了毛细血管增生症的报道，但是造成这些不良反应的详细机理尚不清楚。
恒瑞卡瑞利珠单抗聚焦联合用药 走向国际
当今肿瘤免疫治疗已进入2.0时代，免疫治疗如何与现有的常规治疗手段结合，免疫与化疗、放疗、手术的结合，免疫与靶向药物结合，免疫治疗与免疫药物的结合，从而达到1+1>2的效果，成为关注的焦点。国内外多家制药企业都在探索PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗的方案，希望能够取得更好的治疗效果。恒瑞医药利用自身产品管线丰富的优势，也开展了多项联合用药临床研究，取得了显著的进展。
由于我国原发性肝癌居全球第一，且与欧美肝癌存在高度异质性，需要自己的研究数据指导治疗。SHR-1210用于二线及二线以上治疗晚期肝细胞癌(HCC)患者的II期研究结果在2018年欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)“最新突破性进展专场”上公布，ORR达13.8%，6个月总生存(OS)率为74.7%，疗效足以媲美国际上同类PD-1单抗，且安全性优良。这是全球规模最大的PD-1单抗用于二线及二线以上治疗HCC的研究，并入选第7届CSCO-CMT“中国临床肿瘤学年度进展评选”最具代表性研究。
SHR-1210治疗鼻咽癌的两项1期研究，分别探索了卡瑞利珠单抗作为复发或转移性鼻咽癌患者二线治疗，以及联合化疗一线治疗的疗效和安全性。卡瑞利珠单抗二线治疗鼻咽癌，34%的患者肿瘤体积缩小超过50%；而联合化疗方案一线治疗鼻咽癌，91%患者肿瘤体积缩小了一半以上，疗效极佳。该成果发表在《柳叶刀肿瘤》上，是世界首次报道PD-1单抗与化疗联合作为鼻咽癌一线治疗的研究。这是国产免疫治疗药物首次登上国际顶级肿瘤学杂志，表明我国自主研发的PD-1单抗得到国际认可。
2019年2月，同济大学医学院附属上海市肺科医院周彩存教授团队发表了最新研究成果，阐明了SHR-1210联合阿帕替尼用于非小细胞肺癌治疗协同增效的原理。文章的发表于美国癌症研究协会（AACR）旗下期刊Cancer Immunology Research。研究结果显示，采用低于标准治疗剂量的阿帕替尼治疗可在一定时间后诱导瘤内异常血管正常化，改善缺氧，并重塑肿瘤免疫抑制性的微环境，使之倾向于免疫支持的表型，从动物模型支持两者联用的理论基础。
发表于2018ASCO会议上的另外一项周彩存教授团队开展的SHR-1210联合阿帕替尼的肺癌临床研究结果显示（N=27），二线及二线后患者的客观缓解率达41.2%，疾病控制率达94.1%。从临床数据进一步说明了SHR-1210联合阿帕替尼具有协同增效的效果。
2018年12月，美国FDA批准SHR-1210联合阿帕替尼用于晚期肝癌一线治疗的全球多中心III期研究，挑战国际标准治疗方案，有望推动中国创新真正走向国际市场。
资料来源：
[1]恒瑞医药:卡瑞利珠单抗聚焦联合用药走向国际 Retrieved Feb 25 from 新华网
