余国良博士似乎永远行走在创业的路上。他曾加入Human Genome Sciences和Mendel Biotechnology的创业团队，之后又领衔创立多家企业。2018年他再下一城，由他联合创建的Immune-Onc和Apollomics（冠科美博），跻身美国NexGen TOP 20生物新锐榜单！这位“独角兽捕手”，不仅在追寻医药研发的梦想，也在拓宽创业运营的边界。
此番，余国良博士又将目光瞄准了新的挑战。就在2019年初，冠科美博斩获1亿美元B轮融资；公司旗下管线C-Met抑制剂APL-101即将完成1期毒理临床试验，并将进入多项1b期和2期临床试验，旨在治疗脑胶质瘤、肺癌、肝癌、肾癌、黑色素瘤等多种实体瘤患者。长期以来，突变的C-Met基因，宛如隐藏在众多癌症信号通路背后的特洛伊木马，不仅会导致患者对其他靶向药物耐药，且至今没有特异性C-Met靶向抑制剂上市。冠科美博的阿波罗英雄联盟是否有望实现突破？让我们听创业达人娓娓道来。
C-Met：癌细胞通路背后的特洛伊木马
如果说表皮生长因子受体（EGFR）是癌症信号通路上最醒目的碉堡之一，突变的C-Met蛋白，无疑是隐藏在众多信号通路背后的特洛伊木马。
EGFR与C-Met都属于蛋白酪氨酸激酶受体超家族，该家族相关蛋白的编码基因突变，与多种肿瘤的侵袭转移、肿瘤血管生成、以及药物治疗抗性息息相关。近十年来，包括格列卫在内的多种酪氨酸激酶抑制剂，已成为家喻户晓的明星药物。至今第三代EGFR抑制剂已上市并取得巨大成功，第四代EGFR抑制剂也在开发中。然而上市药物当中，C-Met特异性靶向抑制剂的身影却依然缺位。
C-Met蛋白为肝细胞生长因子（Hepatocyte Growth Factor, HGF）受体，是胚胎发育、器官再生以及伤口愈合的关键因素。C-Met蛋白编码基因突变形式包括外显子跳跃、基因拷贝数扩增、蛋白过度表达、自源性或旁源性HGF异常激活等。C-Met-HGF通路异常，还可激活RAS-MAPK和PI3K-AKT信号通路，加剧肿瘤发展和转移。目前以C-Met或者HFG蛋白为靶点的在研新药都还在临床验证阶段，其中小分子药物包括多重激酶抑制剂和特异性C-Met 抑制剂。
“EGFR药物研发，比C-Met抑制剂开发领先多年，比如第三代奥西替尼已经广泛应用于肺癌。C-Met药物开发有许多挑战，如果患者体内该基因突变已经表现为基因拷贝数扩增，则抑制剂可能导致C-Met蛋白进一步激活；另外至今该基因突变及其表达的相关蛋白，仍然缺乏有效的生物标记物确定。但是过去EGFR抑制剂的研发经验，将有助于C-Met-HGF通路抑制剂开发。”
Apollomics（冠科美博）专利墙
突破肿瘤微环境天堑的三大要诀
冠科美博旗下管线C-Met抑制剂APL-101有三大特点。首先是对靶标激酶的特异性结合能力，这与药物毒理安全评价和后期开发息息相关，过去有些C-Met抑制剂在临床试验中表现出高毒性所以进展缓慢。目前科学界已确认518种人类激酶，其中400多种含有一个结构、序列高度保守的ATP结合域，因此研发高度特异性的C-Met激酶抑制剂挑战重重。“临床前研究显示，C-Met抑制剂APL-101在不同模型中表现出良好的药效。经过近500个激酶测试，该化合物具有高度专一性，可预见很好的安全性，临床1期数据没有显示严重副作用。”
第二，由于多种实体瘤都会出现向脑部转移的情况，所以药物能否穿透血脑屏障，成为衡量抗癌药递送效率的重要标准，C-Met抑制剂开发也必须面对这道“天堑”的阻隔。在保护神经系统的同时，血脑屏障也使多数药物都无法有效到抵达脑组织，从而影响脑转移癌症以及恶性脑瘤的治疗。“正因为如此，脑胶质瘤相关靶向药物管线很少。我们在化合物的设计、合成过程中，发现APL-101可以通过血脑屏障，并在针对脑胶质瘤的临床1期试验中取得了很好的疗效。”第三，该药物已经显示出对C-Met基因多种突变形式的抑制作用。
除了针对C-Met突变进行疗效研究之外，余国良博士更渴望该药物显示出一个崭新的抗癌功效，即抑制肿瘤微环境里中性粒细胞的促癌细胞功能。中性粒细胞在正常的炎症反应中，表现为抑制肿瘤细胞的N1型；在复杂的实体瘤肿瘤微环境中，则可能表现为促进肿瘤进展的N2型，且通过分泌基质金属蛋白酶、活性氧氮、趋化因子等物质，重塑基底膜，积极诱导肿瘤血管生成。“如果说肿瘤微环境是个激烈的战场，T细胞和肿瘤细胞正面交锋，中性粒细胞却在对癌细胞救死扶伤。我们希望这个药物可以靶向抑制异常的C-Met蛋白，更可阻止中性粒细胞干扰淋巴细胞‘执法’。”
Apollomics（冠科美博）的“阿波罗战队”
阿波罗试验开启“复仇者联盟”
目前C-Met抑制剂APL-101的1期临床试验已在美国开展了一年多，有多位病人入组，覆盖脑胶质瘤、肺癌、肝癌、黑色素瘤等多个病种。“我们计划在美国完成临床试验后，再到中国放大。我们的临床试验方案中，以20个人为一组联合用药，并希望临床数据能证实40%以上患者取得明显疗效。”
除了单药试验，冠科美博还开启了APL101与APL501（PD-1单抗）的联合用药试验，并将之命名为Apollo trial（阿波罗试验），目前已经有10多名病人入组。谈到试验研究以及公司的英文名称，余国良博士这样解释背后的寓意：“omics通常表示为一种组学的英文单词后缀，所以我希望公司扎根于一个完整的组学系统，因为我认为科学比技术更为基础和关键。世人只知Apollo是太阳神，是治疗、健康之神；但我还想说另一个希腊语单词——Apollymi ，为毁灭之意。置之死地而后生，正是人类对抗肿瘤细胞的终极之道。”
“目前肿瘤治疗多是单药使用，未必是最完美的用药方案；以科学原理为基础、生物标记物为引导的多种前沿疗法结合，才会给病人带来最好的疗效。同样，在企业的运营规划中，也需要一个战队的群策群力。我们希望像复仇者联盟一样召唤各路英雄豪杰，并对各种免疫疗法、靶向疗法、和现有药物加以吸纳和联用，最大限度激活人体内保护性免疫细胞功能，并最大程度杀伤癌细胞，让更多突破性疗法为全球病患造福。”
