今日，专注于精确基因疗法治疗罕见病的Audentes Therapeutics公司宣布与Nationwide Children's Hospital达成一项授权许可及合作协议。这项合作旨在扩充Audentes的研发管线，使用载体化反义基因疗法治疗杜兴氏肌营养不良症（DMD）和1型强直性肌营养不良症（DM1）。
渐进性肌肉萎缩症DMD，是由于X染色体上编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因出现突变而导致的X连锁遗传病。DMD主要影响男性，在男性婴儿中的发病率约为1:5000。抗肌萎缩蛋白的缺失或缺陷，最终让DMD患者逐渐进展为全身性的肌无力，他们通常在30岁之前死于呼吸或心脏衰竭。
DM1是仅次于DMD的第二常见的肌营养不良类型，为常染色体显性遗传，由DMPK（dystrophia myotonica-protein kinase，肌营养不良肌强直蛋白 - 蛋白激酶）基因中CTG重复序列异常增多所致。DM1可导致肌肉无力和其它影响生命的并发症，其在美国影响了大约10万人。目前尚无针对DM1疾病的改善疗法。
▲通过引入外显子跳跃可以治疗大部分DMD患者（图片来源：Sarepta官网）
AT702是一款AAV反义基因疗法。它靶向抗肌萎缩蛋白前体mRNA的剪接过程，旨在引发外显子2跳跃（exon skipping），它可以治疗携带外显子2扩增，和在外显子1-5上出现基因突变的DMD患者。通过跃过现有的突变和未能正确剪接的片段，AT702旨在产出在长度和功能上都接近完整蛋白的抗肌萎缩蛋白。此前，受所能携带的基因大小限制，针对DMD的基因疗法只能递送微缩的抗肌萎缩蛋白基因，它们的功能与完整抗肌萎缩蛋白相比非常有限。AT702的另一优势在于，其AAV载体能让反义寡核苷酸更有效地在肌肉细胞中表达，从而导致更加有效的外显子跳跃。
依据协议，Audentes还将深入研发基因疗法AT751（引入外显子51跳跃）和AT753（引入外显子53跳跃），旨在涵盖超过25%的DMD病例。并通过深入利用其载体化的外显子跳跃平台，涵盖高达80%的DMD病例。
Audentes还将与Nationwide Children's Hospital共同研究利用载体化的RNA敲除和外显子跳跃技术来停止毒性DMPK RNA在细胞中的积累，从而恢复正常细胞功能，进而治疗DM1。他们计划2020年，为其在研基因疗法AT466递交新药申请（NDA）。
▲Audentes的产品研发管线（图片来源：Audentes官网）
Audentes主席兼首席执行官Matthew R. Patterson博士说：“对Audentes而言，今日的合作是Audentes公司向前迈进的一大步。它将扩展我们的科学平台，拓宽我们的研发管线，满足神经肌肉疾病患者的未满足需求。与传统基于AAV的基因置换疗法相比，Audentes看到了AAV与反义寡核苷酸组合在一起的巨大治疗潜力。先进的技术与大规模的cGMP制造能力相结合，将使Audentes能为DMD和DM患者带来‘best-in-class’的疗法。”
参考资料：
[1]. Audentes Therapeutics Licenses Muscular Dystrophy Tech From Nationwide Children’s Hospital. Retrieved April，8, 2019, from https://www.biospace.com/article/audentes-therapeutics-licenses-muscular-dystrophy-tech-from-nationwide-children-s-hospital/
[2]. Audentes Therapeutics官网. Retrieved April，8, 2019，from https://www.audentestx.com/innovative-therapies/
[3]. 速递 | FDA公布首个临床试验试点项目，治疗杜兴氏肌营养不良症. Retrieved April，8, 2019，from https://mp.weixin.qq.com/s/08RJeHKXQbAK_32MmzREbA
