CRISPR-Cas9基因编辑系统在科学研究和医药开发方面已经的得到了广泛应用。日前，英国Wellcome Trust Sanger Institute和美国Broad研究所的两个研究团队分别独立地使用CRISPR筛选技术发现了对肿瘤细胞生存至关重要的基因，为开发创新疗法提供了具有吸引力的新靶标。他们的研究同时发表在《自然》杂志上。
很多肿瘤中具有称为微卫星不稳定性高（MSI-H）的特征，这是由于修复DNA错配的基因出现变异，导致在DNA中出现异常重复核苷酸序列。MSI-H可以在很多癌症类型中出现，其中包括15%的结肠癌，22%的胃癌，20%以上的子宫内膜癌和12%的卵巢癌。默沙东的重磅癌症免疫疗法Keytruda是第一款FDA批准，不限癌种治疗MSI-H肿瘤的疗法。
在这两项研究中，研究人员使用CRISPR基因编辑系统敲除肿瘤细胞中的特定基因，然后观察肿瘤细胞的生存和健康状况，借此发现对肿瘤生存起到关键性作用的基因。例如在Wellcome Trust Sanger Institute的研究中，研究人员对涵盖30种癌症类型的超过300个肿瘤细胞模型中接近20000个基因进行了编辑，从中发现了大约600个基因可能成为药物开发的靶标。
而这两个研究团队都不约而同地发现了一个编码Werner综合征RecQ解旋酶（WRN）的基因对具有MSI-H特征的肿瘤生存至关重要。在MSI-H肿瘤模型中，抑制WRN的解旋酶活性会导致DNA双链断裂的产生，引发细胞凋亡。而对于微卫星稳定的肿瘤来说，抑制WRN活性没有明显效果。
这些研究表明，靶向WRN的疗法可能像PARP抑制剂一样，基于“合成致死”原理，成为治疗具有MSI-H特征肿瘤的创新疗法。PARP抑制剂在治疗携带BRCA基因突变或同源重组DNA修复机制失常的肿瘤方面取得了重大成功。研究人员希望靶向WRN的抗癌疗法也能够在治疗MSI-H肿瘤中获得类似的成功。
参考资料：
[1] Using CRISPR to identify a new cancer drug target. Retrieved April 10, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/using-crispr-to-identify-new-cancer-drug-target
[2] Behan et al., (2019). Prioritization of cancer therapeutic targets using CRISPR–Cas9 screens. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-019-1103-9
[3] Chan et al., (2019). WRN helicase is a synthetic lethal target in microsatellite unstable cancers. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-019-1102-x
