今日，基石药业的合作伙伴Blueprint Medicines于2019年EHA大会上，公布了正在进行的avapritinib注册性EXPLORER试验最新数据。avapritinib是一款在研的口服精准疗法，可选择性地有效抑制KIT和PDGFRA突变激酶。
这项实验针对系统性肥大细胞增多症（SM）患者。最新数据显示，经SM临床专家的中心审阅委员会评估，确认晚期SM患者的总体缓解率（ORR）为77%。此外，数据显示出avapritinib在晚期、冒烟型和惰性SM中的持久临床活性，患者接受治疗时间长达34个月，并且随着时间的推移缓解程度持续加深。Avapritinib通常具有良好的耐受性，研究者报告的大多数不良事件（AE）为1级或2级。
EXPLORER试验的这些最新数据将支持Blueprint于2020年第一季度向美国FDA提交avapritinib治疗晚期SM的新药申请（NDA）计划，但需继续与FDA讨论支持NDA提交所需的数据。Avapritinib已获得FDA突破性疗法认定，用于治疗晚期SM患者，包括侵袭性SM（ASM）、SM伴相关血液肿瘤（SM-AHN）和肥大细胞白血病（MCL）亚型。
EHA上EXPLORER试验数据的亮点
截至2019年1月2日的数据截止日期，69例患者在EXPLORER I期临床试验中接受了avapritinib治疗，其中包含7例ASM患者、37例SM-AHN患者、9例MCL患者、15例惰性或冒烟型SM患者和1例患有慢性粒单核细胞白血病的非SM患者。在研究中心研究者进行初步的诊断评估后，SM专家委员会对诊断进行了中心审阅。42例患者（61%）既往接受过治疗，其中15例患者（22%）既往接受过多激酶抑制剂midostaurin治疗。
临床活性数据
39例晚期SM患者（3例ASM，28例SM-AHN，8例MCL）可通过改良版IWG-MRT-ECNM标准（一种严格的用于评估晚期SM患者临床缓解的方法，在美国和欧洲有监管部门采用的先例）进行评估。确认的缓解定义为缓解持续时间至少达12周的缓解。可评估患者在基线时的病情通常比总体试验人群更严重。
在所有研究剂量的可评估患者中，确认的ORR为77%。9例患者完全缓解伴外周血细胞计数完全或部分恢复（CR/CRh；23%），18例患者部分缓解（46%），3例患者临床改善（8%）。没有患者初始应答为疾病进展。此外，12个月的持续缓解（DOR）率为74%，49例患者（71%）仍在接受治疗，最长持续时间达近三年（34个月）。
所有入组的患者未达到中位总生存期（OS）。在所有晚期SM患者中估计的24个月OS率为78%：ASM患者为100%，SM-AHN患者为70%，MCL患者为88%。
Avapritinib在既往预后特别差的SRSF2、ASXL1和/或RUNX1（S/A/R）突变阳性基因型患者中表现出强烈的临床活性。在22例伴有S/A/R基因型的可评估患者中，确认的ORR为73%，5例患者达CR/CRh（23%）。
几乎所有患者的肥大细胞负荷的客观测量指标均显著下降。在所有可评估以下指标的患者中，100%的血清类胰蛋白酶下降≥50%，93%的骨髓肥大细胞减少≥50%，84%的可触及脾脏变得不可触及，88%的患者的KIT D816V突变等位基因频率减少≥50%。
临床活性数据-惰性或冒烟型SM
Avapritinib在惰性或冒烟型SM患者中表现出强烈的临床活性。几乎所有患者血清类胰蛋白酶、骨髓肥大细胞和KIT D816V突变等位基因频率减少均≥50%。此外，这些指标的改善是深度而迅速的。15例可评估患者中的13例患者血清类胰蛋白酶水平正常化，13例可评估患者中有12例患者完全清除了骨髓中的肥大细胞聚集体。所有惰性和冒烟型SM患者在第一次基线后评估前血清类胰蛋白酶降低≥50%。
安全性数据
Avapritinib通常具有良好的耐受性，研究者报告的大多数AE为1级或2级。在所有等级中，研究者报告的最常见（＞15%）的治疗中出现的非血液学AE（无论是否与avapritinib有关）是眶周水肿、腹泻、恶心、疲劳、外周性水肿、呕吐、认知影响、头发颜色变化、关节痛、腹痛、头晕、食欲减退、瘙痒、便秘和味觉障碍。研究者报告的最常见（＞10%）的治疗中出现的血液学AE是贫血、血小板减少和中性粒细胞减少。此外，颅内出血发生在6例原有血小板减少症患者（已知的颅内出血危险因素）和1例曾发生危及生命的摔倒的患者中。在剂量调整后，这些患者中的5例患者恢复并继续接受avapritinib治疗。已经对患有血小板减少症的患者实施了更新的剂量调整指南，并且迄今为止没有观察到新的颅内出血事件。血细胞减少是最常见的3级和4级治疗相关AE。研究者未报告5级与治疗相关AE。
只有3例患者（4%）因治疗相关AE停止avapritinib治疗。9例患者（13%）因疾病进展而停止avapritinib治疗，其中大多数患者为急性髓性白血病（n=3）或相关的血液肿瘤（n=3）。
