每年春末夏初，一种被称为“手足口病”的传染病高发，给很多孩子带来了身心的痛苦，也让家长们无比困扰。这种疾病由肠道病毒引起，自上世纪50年代至今，全球各地几乎都经历过该传染病的爆发，其带来的威胁不容小觑。根据中国疾控中心数据估算，每年中国平均每80多名幼儿中，就会有1人感染。由于幼儿抵抗力较弱，少数病例会出现脑膜炎等严重症状，甚至造成死亡。如何保护幼儿免遭该疾病的侵袭，也是科研工作者们关心的重点。
近期，江苏康缘药业在研的一款小分子抗病毒药物，对手足口病最主要的致病病毒表现出了良好的抑制作用。该项目由药明康德国内新药研发服务部（DDSU）提供一体化新药研发服务，目前已完成临床前研究。2018年，它获得中国国家药监局颁发的临床试验批件（CXHL2018L02109），正式进入临床试验开发阶段，有望治疗儿童手足口病。
这种疾病多发于婴幼儿，感染者的手、足、口腔等部位会出现疱疹、溃疡等症状，少数病例会出现脑膜炎、脑炎等严重症状，个别重症患儿病情进展快，甚至可导致死亡。根据国家疾控中心数据，5岁以下儿童年均手足口病发病率逐年上升，每年约100多万婴幼儿童感染。2008-2015年间，中国共报告手足口病约1380万例，其中重症病例约13万例，死亡3300多例。
▲手足口病患儿特写图（图片来源：123RF）
为孩子们免遭该传染病的威胁，科研工作者在过去几十年做了大量工作，如预防性疫苗的研发等为疾病预防起到了重要作用。但患儿发病后的临床治疗，目前更多是对症治疗，如发热症状用解热镇痛类药，重症患者则给予广谱抗病毒药物等。这些治疗方式在疗效确定性和不良反应上的局限性，使得开发出目标更精准、安全性更好的抗病毒特效药刻不容缓。
两大“元凶”
历史上，最早被发现的手足口病致病病毒要追溯至70多年前。1948年，一场发生在美国纽约州柯萨奇镇的传染病爆发，让流行病学专家意外发现了一类全新的肠病毒。这类病毒随后以当地的名字被命名为柯萨奇病毒（Coxsackievirus），其中的一种A16型（也称CA16）之后被证实为手足口病致病病毒。
1969年，一位只有9个月大，却患有脑干脑炎的患儿被送到了医院。从他的粪便中，科研人员又找到了一种新的肠道病毒EV71。后来的研究证明，它同样能够导致手足口病。
随着人类对于传染疾病的研究更加深入，目前发现的手足口病致病病毒已多达20余种（型），但EV71型和CA16这两种最为常见，是引发大部分手足口病的“元凶”。公开数据显示，2008~2015年间，这两种病毒加在一起，引发了将近7成的病例！而且，超过90%的死亡病例是由EV71引起。
因此，如何消灭这两种病毒，就成为开发手足口病治疗药物的重中之重。尤其是EV71病毒，更是学者们想要重点攻克的对象。
打开抗病毒新局面
从感染机理上看，EV71病毒能够通过核衣壳的口袋“停靠”在宿主细胞上，进入细胞后核衣壳构象会发生变化，进而释放病毒遗传物质，最终感染人细胞。这个特性为研发抗病毒药物奠定了基础。
2012年，科研人员在EV71病毒的结构上有了一些关键性新发现：在病毒保护壳口袋内，一种被称为“口袋因子”的特殊分子在该病毒中部分暴露出来。当该病毒与人类细胞结合时，这一特殊分子会被挤出口袋，导致病毒颗粒失稳，随后分解并将其遗传物质释放到感染细胞中进行复制。
基于此，研究者设计了一款针对EV71病毒核衣壳的抑制剂NLD，其作用机制在于进入病毒核衣壳的口袋，锁定病毒，使病毒颗粒趋于稳定，影响病毒核衣壳与宿主细胞的结合以及RNA的释放，从而达到抑制病毒复制的效果。遗憾的是，后续没有再看到该化合物的进一步报道。
▲左：EV71病毒被口袋因子（Pocket Factor）占据核衣壳口袋的结构；
右：核衣壳口袋与NLD结合后的共晶结构
（图片来源：Nature Structural & Molecular Biology 2014, 282）
面对这一充满潜力的新机制，江苏康缘药业和药明康德DDSU携手，决定填补这个空白。2014年，在药明康德DDSU提供的一体化新药研发服务下，一系列新颖的化合物被设计出来，打开了这一作用机制的新局面。研究人员们发现，该系列化合物有着与先前提到的化合物类似的结构与作用机制。可喜的是，由于新设计的分子结构中不含影响稳定性和存在潜在毒性问题的官能团，其化学性质较为稳定，且在分子量，溶解度及渗透性等方面优势明显，拥有良好的成药性。
基于此，药明康德DDSU研发团队进一步开展了该药的体内外药效、药代动力学和毒性实验等一系列临床前研究，证明先导化合物的药代动力学及安全性更优。相关临床前先导化合物的研发工作已在ACS Medicinal Chemistry Letters发表。基于上述先导化合物，经过一系列更加深入的研究与优化，研究团队最终获得了一款成药性质优异的前临床候选化合物。
▲先导化合物与核衣壳口袋的预测结合模式（ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 841−846）
通过体内外测试，更难得的发现在于，这款化合物针对EV71和CA16两种病毒，均表现出很好的抗病毒抑制作用。研究人员介绍，这提示这款化合物对手足口病相关病毒具有较强的选择性。据悉，在幼龄小鼠的EV71及CA16病毒感染致死模型中，该化合物可明显降低小鼠死亡率，改善小鼠生存状况。此外，其在安全性评价实验中也表现出了较好的安全性。
研究人员称，临床前研究数据表明，这款化合物在抑制手足口病主要致病病毒方面表现出较大潜力，有望成为一款手足口病抗病毒特效药。
开发特效药，为儿童健康保驾护航
由于手足口病的患者群体特殊，主要是幼年儿童，因此在药物的制剂剂型和开发工艺等方面都有着极高的要求。考虑到片剂或胶囊可能给患儿吞咽带来困难，研发团队选择了口服方便、口感良好的颗粒剂，以提高儿童的顺应性。
在精心的设计之下，药明康德DDSU和康缘药业的制剂团队通力合作，进一步解决了开发工艺中的多项技术挑战，完成了IND开发。最终，经过与国家药监局药品审评中心的充分沟通，这款充满潜力的新药顺利得到临床试验批准，代号KY0467。
作为一款针对儿童手足口病的潜在创新疗法，该药物被寄予厚望。过去，由于临床资源少，研发成本高等诸多因素，中国国内儿童药研发困难重重。但近几年，在政府一系列政策鼓励下，行业重燃了对儿童药研发的热情。江苏康缘药业过去在手足口病治疗领域有着丰富的经验基础，且对临床和市场需求也有着深刻的理解。同时，在药明康德DDSU团队提供的一体化新药研发服务下，迎来了这款药的诞生，从药物发现至IND审评，历时四年。目前，双方正在积极准备该药的1~2期临床试验。
药明康德DDSU副总裁贺海鹰博士表示：“手足口病是一种常见的全球性传染病，给婴幼儿健康快乐成长带来了极大威胁，家长们也是看在眼里，疼在心里。尤其是出现严重症状时，亟需特效药的治疗。我们很高兴与康缘药业携手将这款针对手足口病的药物推向临床阶段，它在抑制手足口病主要致病病毒方面表现优异。我们希望，在双方共同努力下，尽快推进这款抗病毒药物的临床研究，造福更多儿童手足口病患者。”
江苏康缘药业研究院院长王振中博士表示：“近年来儿童药越来越受重视，相关扶持政策不断出台。作为一款儿童专用药，KY0467对肠道病毒EV71和CA16均表现出很好的体内外活性，有助于手足口病这类传染病的防治。我们正在积极推动这款药开展临床，希望能够为儿童手足口病患者带来全新的抗病毒药物，为孩子们和家长解除手足口病带来的烦恼，享受健康幸福的生活。”
