近日，复宏汉霖宣布其PD-1抗体HLX10或安慰剂联合化疗一线治疗局部晚期/转移性食管鳞癌（ESCC）患者的3期临床研究在中国完成首例患者给药。这为食管癌赛道的新药研发再添一员，同时也是中国第9款在该适应症上进入临床后期的候选药。
尽管免疫疗法已经在许多癌种上大显身手，但尚未有一款专门针对食管癌的免疫产品获批上市。可喜的是，今年1月帕博利珠单抗（pembrolizumab）和纳武单抗（nivolumab）的食管癌3期临床试验均获得积极结果。在中国，已有超15款新药正在食管癌上开展近24项临床试验，其中9款产品进入临床3期。值得一提的是，这些临床后期的产品均为当下行业最为热门的抗体新药，包括7款PD-1抑制剂。
▲9款在中国进入临床3期的食管癌试验（资料来源：药物临床试验登记与信息公示平台）
食管癌何以难治？
食管癌是一种难于治疗的癌症类型，肿瘤细胞起源于食管内层并且向外扩张。这类患者主要有两种类型：鳞状细胞癌和腺癌。据统计，全球每年有50万新诊断的食管癌病例，40万人因此死亡，而中国是食管癌发病率最高的国家之一。
遗憾的是，这种未被满足的临床需求并没有得到很好的解决。默沙东重磅抗PD-1癌症免疫疗法帕博利珠单抗也只是通过其用于高微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)癌症的适应症覆盖到食管癌。而该药的这一适应症目前并未在中国获批。
对于大多数中国食管癌患者而言，目前能接触到的治疗方法仍然只有手术、放化疗等传统手段。在有限的治疗手段面前，早期食管癌患者的五年生存率只有43%，当癌细胞扩散至食管周围的组织或器官时，这一生存几率下降至23%，如发生远端扩散则仅有5%！加上缺乏有效筛查手段，很多食管癌患者在诊断时已经是晚期。
O药、K药率先突围
2018年11月，默沙东宣布帕博利珠单抗作为二线疗法，在治疗晚期转移性食管癌和胃食管连接部肿瘤患者的3期临床试验KEYNOTE-181中达到主要终点。在肿瘤PD-L1表达水平CPS评分≥10的患者中，与化疗相比，帕博利珠单抗统计显著提高患者的总生存期（OS）。
在名为KEYNOTE-181的随机开放标签3期临床试验中，超过600名食管癌或胃食管连接部肿瘤患者随机接受了帕博利珠单抗或者医师选择的化疗药物的治疗。这些患者已经接受过一线疗法并且症状继续恶化。
今年1月，这项关键性研究的结果正式公布。数据显示，在PD-L1表达阳性的食管癌患者中，与化疗相比，帕博利珠单抗可降低死亡风险31%！对于鳞状细胞癌患者（n=401），与化疗组7.1个月的中位OS相比，帕博利珠单抗组中位OS达到8.2个月，为患者带来了具有临床意义的生存改善（HR=0.78，95%CI 0.63-0.96，p=0.0095）。
这是抗PD-1疗法首次在这一患者群体中证实生存获益。而帕博利珠单抗加化疗作为晚期食管癌一线疗法的3期临床研究KEYNOTE-590正在进行中。
同期，日本药企小野制药（Ono Pharma）也公布了PD-1肿瘤免疫疗法纳武单抗治疗晚期或复发性食管癌的3期临床研究ATTRACTION-3的积极结果。研究旨在评估纳武单抗相对于化疗的疗效和安全性，数据显示，与化疗组相比，纳武单抗治疗组总生存期（OS）实现了统计学意义的显著延长，达到了研究的主要终点。由于这个试验没有PD-L1水平要求，因此也是PD-1药物首次在食管癌all-comer（全体参与）人群击败标准疗法。
目前，这两款新药分别在中国开展两项食管癌的3期研究。其中，帕博利珠单抗的两项研究分别是帕博利珠单抗联合化疗一线和二线治疗晚期食管癌的3期临床试验；纳武单抗的两项研究则是：纳武单抗对比安慰剂辅助治疗食管癌或胃食管连接部癌，以及纳武单抗联合伊匹木单抗或化疗对比化疗一线治疗晚期食管鳞癌。
9款抗体新药进入临床后期
除了上述复宏汉霖、BMS和默沙东的三款新药，另外6款候选药也在中国进入食管癌的临床3期，包括4款PD-1抗体。这9款新药共计开展了13项临床研究，其中8项为一线治疗食管癌的探索，9项为PD-1联合用药。
2018年1月，百济神州宣布在一项评估其在研PD-1抗体替雷利珠单抗（BGB-A317）作为晚期不可切除或转移性食道鳞状细胞癌（ESCC）患者的潜在二线治疗的全球3期临床试验中实现了首例患者给药。11个月后，这款PD-1抗体在ESCC适应症上进一步开展了一线疗法的3期试验。
在今年ASCO年会上，君实生物公布了特瑞普利单抗在2期临床研究中食管鳞癌队列的研究结果。结果显示，特瑞普利单抗治疗转移性ESCC达到18.6%的客观缓解率（ORR），47.5%的患者获得疾病控制（DCR）。同时，在化疗难治性转移性ESCC患者中，使用特瑞普利单抗治疗安全性可控，且显示出颇有前景的抗肿瘤作用。这项研究结果还提示11q13区域扩增可能是转移性ESCC患者接受抗PD-1抗体治疗的预后不良指标。目前，君实生物的特瑞普利单抗正在中国开展特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗治疗食管鳞癌的3期研究。
PD-1新药卡瑞利珠单抗在今年5月获批后不久，恒瑞医药便向NMPA提交该药在肝细胞癌适应症上的有条件批准上市，同时还递交了该药食管癌3期主要临床试验结果。今年ASCO上，恒瑞医药也公布了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗一线治疗晚期食管鳞癌的2期试验结果。研究表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼+TP方案化疗为无法切除的局部晚期或转移性食管鳞癌患者带来了新的治疗选择。目前，恒瑞医药正在开展卡瑞利珠单抗的两项3期研究，其中一项为PD-1联合化疗一线治疗晚期食管癌3期临床研究。
不久前，信达生物宣布抗PD-1单抗信迪利单抗一线食管癌项目启动中心名单更新。该研究在今年1月已完成首例患者给药，受试者为不可切除的局部晚期、复发性或转移性食管鳞状细胞癌患者，共纳入640例受试者，主要研究终点为所有人群的总生存期和PD-L1阳性人群的总生存期。
另外，百泰生物也正在开展尼妥珠单抗（靶向EGFR）联合紫杉醇和顺铂一线治疗转移性食管鳞癌的3期研究，再鼎医药的FPA144（靶向FGFR2b）联合FOLFOX6治疗晚期胃癌的研究也正在开展1/3期试验。
这9款抗体新药先后进入食管癌的3期研究，这为中国食管癌患者带来了新的治疗希望，期待这类患者能够早日迎来免疫疗法。
