当前，绿色环保是经济发展的时代主旋律，医药行业也不例外。一项名为“连续化生产（Continuous Manufacturing）”的生产工艺正在崛起，有望在制药领域大显身手，撬动行业向高效和环保升级。

21世纪最初几年，这一技术开始被引入医药行业，一些大型药企的科学家们为原料药生产和中间合成，进行相关流体技术的开发。如今，这项技术在全球的应用日益增长，它在质量、效率、成本和环保方面凸显出的独特优势，使得越来越多药企开始向连续化生产转移。

合全药业作为中国少数掌握连续化生产技术的CDMO平台企业，于2014年开始布局该技术领域，并与全球性医药企业礼来公司（Eli Lilly and Company）开展了长期合作。不久前，双方联合在美国化学会（ACS）刊物《有机工艺研发》杂志上发布了关于连续化工艺生产药物的学术文章。介绍了双方就礼来在研抗肿瘤新药merestinib的临床3期cGMP生产进行了连续化工艺开发，并成功完成混合工艺技术生产的故事。近日，我们与合全药业相关技术负责人朱景仰博士进行对话，希望揭开这一技术神秘的面纱。

朱景仰博士介绍， 连续化生产提供了一种在不停流动的微型封闭反应器，进行化学合成的新途径。系统是由管道，或者多个微反应串联，每段管道，或者每个反应器完成一部分反应转化后，将物料自动转移至下一个继续转化，直至转化完毕。与传统批次反应相比，连续化生产以模块化的微反应器，来代替前者所用的大容量反应釜，使反应物在这些串联的微反应器中连续流动。

他举了一个形象的比喻：“现在很多人喝咖啡，过去用壶煮咖啡，虽香味扑鼻，但口感差强人意，因为有些天然香料在煮咖啡的过程中挥发或破坏了。现在有了咖啡机，咖啡豆从进料、破碎、到水的加热、淋洗等，流程流畅且控制精准，速度快，天然成分损失也少。用流动化学生产原料药， 与用咖啡机来做咖啡类似，但复杂得多。”

▲原料药批次生产所使用的反应釜（左图），原料药连续化生产的微反应器（右图）

对于大众来说，这项技术看似非常“高冷”，但它却蕴含着大大的“能量”。

最初制药公司应用连续化生产，主要用以解决有些无法用传统方式来完成的反应。“如光化学和电化学等剧烈反应，以及一些如臭氧反应等涉及到高能量的反应，是传统批次反应无法完成的，用连续化生产技术则极大地减少了工艺安全风险，变不可能为可能。”朱景仰博士介绍。

这一点很容易理解。这种技术所用的微反应器与批次生产所用的反应釜相比，体积要小上百倍甚至上千倍，反应参数更容易控制，能够承受更剧烈的反应条件，过程更安全，也更加绿色环保。“这些特点为过去难以在批次生产运用的高温，高压，高危、光化学及电化学等反应打开了一扇大门。” 朱景仰博士说。

随着连续化生产技术日益广泛的应用，其在药品生产质量、效率、产能和环保等方面的优势也更加凸显。由于该工艺的自动化程度高，在线监控减少了人工干预，更能保障药品的质量和稳定性，为患者造福。FDA曾在文件中明确指出，连续化生产技术可以降低生产中的人为差错，改善药物一致性，提高药品质量。

从产率角度，由于物料在连续流动的微反应器中能够短时间内充分混合，加之温度、压力等条件也更可控，化学反应的效率就更高。据朱博士介绍，2018年合全药业接到一个项目需求，当时这个项目的产率一直不是很高，同时也有另一条路线同步进行，产率只有60%左右。接到项目后，合全药业团队应用连续化生产技术，将其中最困难的三步合成反应进行了优化，最终将总收率提高至80%以上。

从设备投入的角度，连续化生产工艺的灵活性给企业带来了极大便利。“比如同一个时间的生产项目需要100个500L的反应釜，但我们只有80个。其他容积的一些反应釜可能空闲，但大小不适用。这种情况下，就需要建更多车间，增加设备。长此以往，设备投入越来越多，占地面积越来越大，陷入恶性循环。”朱景仰博士解释了传统批次生产可能给企业带来的困扰。

而连续化生产工艺，只需要在现有模块基础上再调节反应模块数量，就能匹配不同规模的生产需求。朱景仰博士因此将其比喻为“变形金刚”。有了这个可灵活调节的“变形金刚”，企业就避免了不必要的设备投入，有利于降低生产成本，最终让利于患者。

与此同时，传统批次反应模式下，每个批次结束后都要进行设备清洗，且企业为保证药物质量，还要对中间品进行独立检测，才能进入下一环节，这个过程造成大量时间的浪费。这一点，长期致力于该领域的朱景仰博士深有体会：“传统批次生产模式下，一批反应结束后，设备系统的清洗就要花上数天时间，但加上中间检测环节，总生产周期势必会延长，这也是一种成本的浪费。”而在连续化生产中，物料和产品在串联的模块中持续流动，实时在线监测，减少了复杂的中间环节，缩短了实际生产所用时间。这不仅节省成本，且对于及时满足药品生产需求，乃至患者临床需求意义重大。

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据悉，合全药业的一家合作伙伴曾在药物合成中遇到一些关键难题，最终通过合全药业的连续化生产技术和其他技术的“组合拳”下顺利解决，将之前的10步化学合成缩短到仅仅4步。不仅大大缩短了工艺研发时间，降低了生产成本，也为客户节约近3个月宝贵的生产时间。

朱景仰博士还指出，连续化生产技术所带来的绿色可持续收益，正引起更多人的重视。

如今，环保呼声越来越高，医药行业也是环保攻坚的重点目标之一。近几年中国因环保问题，多次出现原料药停产。而代表着绿色化学和自动化方向的连续化生产技术，如果能在原料药生产中得以广泛应用，有望成为制药环保的关键突破口。这一点最是激动人心。

由于反应过程在封闭容器中进行，可减少给环境带来的负担，所使用溶剂也更容易回收再利用。这几年，中国监管部门也开始呼吁企业优先采用连续化、自动化的生产工艺替代传统工艺。连续化生产、酶催化等绿色化学技术有望为医药行业转型升级，提升创新能力，实现绿色、可持续发展提供有效手段。

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据悉，目前全球通过连续化生产技术所生产的药物并不多，且行业中能够将这一技术做到卓越的也不多。

朱景仰博士指出，新的技术应用需要配备先进的设备，更需要人才团队的建立和培训，企业想要建立这项能力，不仅需要技术、资金、人才的支撑，也需要项目开展中不断沉淀和积累经验。据了解，连续化生产技术是合全药业的重要工具之一，加之金属催化、酶催化等一系列绿色化学工具，公司形成的一套“组合拳”，能够更高效地提供一体化平台服务。

他非常看好这项技术的未来前景：“原料药生产正迎来新变革，而连续化生产的时代已到来，将成为未来的主流生产方式，帮助行业解决更多问题，为医药行业的绿色环保贡献更大力量。”