7月11日，一直致力于靶向可调节RAS信号通路的SHP2的Revolution Medicines公司宣布完成1亿美元的C轮融资，用于支持该公司针对RAS基因的靶向药物研发。
同一天，Mirati Therapeutics公司宣布与诺华公司（Novartis）达成了一项合作协议，将在临床试验中评估Mirati公司的在研KRAS G12C抑制剂MRTX849，与诺华公司的在研SHP2抑制剂TNO155联合使用，治疗携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤的效果。
由于长期以来，相关小分子靶向药、抗体药、疫苗的研发挑战重重，RAS家族被科学家称之为“不可成药”靶点。现在，这种情况正在悄然改变，多家公司针对KRAS G12C突变体开发出小分子创新抑制剂。
两款进入临床的KRAS G12C抑制剂
RAS（Rat Sarcoma）家族蛋白广泛表达于各类真核生物，RAS基因在胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等多种癌细胞中突变率极高，还会使患者对其他靶向药物产生耐药性。目前，人们发现RAS家族蛋白主要分为三大类：KRAS、HRAS、NRAS。其中的KRAS突变比例超过80%，多数KRAS基因突变发生于12号密码子。
据统计，KRAS G12C突变蛋白在肺癌、尤其是非小细胞肺癌中比例较大（14%）；此外还在一些结直肠癌（4%）、胰腺癌（2%）患者体内表达。在美国癌症人群中，该基因突变发生率甚至大于ALK、RET、TRK基因突变总和。
今年6月，安进在ASCO年会上带来的KRAS G12C抑制剂的积极结果。在共招募的35名带有KRAS G12C突变患者的1期临床试验中，得到的疾病控制率为90%！这是一款研究RAS通路长达30年后首个进入临床的KRAS G12C候选药物，曾获得了FDA授予的治疗KRAS G12C突变阳性非小细胞肺癌和结直肠癌的孤儿药资格。
据报道，鉴于KRAS G12C抑制剂在这项研究中所表现出的抗肿瘤活性充满潜力，有关企业持续获益于投资者对这类在研药物的预期。
▲KRAS G12C抑制剂成药机制（图片来源：Mirati公司官网）
在2019开年之际，Mirati公司传来好消息，其原创新药MRTX849正是靶向RAS家族特定突变体KRAS G12C蛋白，目前该项目管线已进入1/2期临床试验，治疗携带相关基因突变的晚期实体瘤患者。该研究的首位患者已于今年1月入组。预计今年下半年可公布第一阶段研究的初步数据。
该药在设计之初的设想是，通过共价化合物靶向KRAS突变基因12号密码子编码的半胱氨酸，并填满II号分子开关区域一个可扩张的疏水结合口袋，被绑定的KRAS G12C突变体会被不可逆地锁定在失活状态，从而阻断依赖该蛋白的信号通路和癌细胞生存能力。
此外，Wellspring Biosciences公司也在今年5月宣布，美国FDA批准了该公司为KRAS G12C抑制剂ARS-3248递交的IND申请，将开展1期临床试验。
联合治疗可能成为KRAS临床开发的一个重点
尽管靶向治疗一定程度上很好的控制了肿瘤的进展，但耐药性的问题常常随着时间的推移而出现，这让肿瘤细胞有了可乘之机。据了解，在证明KRAS G12C抑制剂单药治疗有效的前提下，联合治疗可能会成为KRAS临床开发的一个重点。这种趋势，从这次Mirati公司与诺华的合作中可见一斑。
即将与Mirati公司在研KRAS G12C抑制剂联合使用的TNO155，是一种SHP2抑制剂。SHP2是一种蛋白酪氨酸磷酸酶，可通过RAS/MAP激酶途径进行细胞信号传导，在不同类型的癌症中异常活跃。临床前数据表明，KRAS G12C抑制剂与SHP2抑制剂联用可通过互补作用机制提高抗肿瘤活性。
此外，在过去的报告中显示，Mirati公司也表现出有兴趣探索其KRAS G12C抑制剂与PD-1，SHP2，EGFR和CDK 4/6阻断剂的组合。“我们希望首先确认单药疗效，然后再在未来考虑与其他药物和疗法联用。”Mirati公司药物研发副总裁Matthew Marx博士曾表示。
另一家同时探索KRAS和SHP2两种抑制剂的公司是Revolution公司，该公司一直致力于靶向可调节RAS信号通路的SHP2，并开发了多款针对多种RAS突变体的小分子抑制剂。
一篇发表在Nature的综述中，Revolution公司的首席执行官Mark Goldsmith先生表示：“几乎所有受体酪氨酸激酶（RTK）以激活SHP2为主要途径，甚至是唯一途径来激活RAS。因此SHP2抑制剂可能在这个关键节点上将那些不同的RTK基因突变一网打尽，用一个分子抑制所有活性。”
▲SHP2可以调节RAS信号通路（图片来源：Revolution公司官网）
此外，去年5月默沙东（MSD）宣布合作开发一款针对KRAS突变的新型个体化mRNA癌症疫苗时，合作双方都表示计划将这款癌症疫苗与其它肿瘤免疫疗法进行联合研究。
靶向KRAS的其他研究
现在，靶向KRAS的研究已不鲜见，今年ASCO上就有多项研究结果亮相。
在一项多西他赛联合MEK抑制剂曲美替尼治疗KRAS突变非小细胞肺癌的临床研究中，曲美替尼联合单药化疗对KRAS突变患者显示了满意的疗效。总ORR为33%，中位PFS为4.1个月，中位OS为11.1个月。亚组分析，非G12C突变患者的整体疗效比G12C较好，包括ORR（37% vs 26%）、PFS（4.1m vs 3.3m）及OS（16.3m vs 8.8m）。
另一项antroquinonol后线治疗（既往接受2-4线）晚期非小细胞肺癌患者的2期试验结果中，KRAS阴性和阳性人群中DCR分别为100%、50%。尽管单药治疗在KRAS阴性人群疗效要优于KRAS阳性人群，但KRAS突变控制率50%的结果，提示着该药对于KRAS突变的疗效较为可观。
乳腺癌治疗药物CDK4/6抑制剂Abemaciclib在初步研究中发现，其单药也能表现出对KRAS突变肺癌的有效性，DCR为55%（无KRAS突变为39%），目前更大型试验正在开展中。另外，近期临床前试验显示，阿法替尼通过ERRB2通路抑制KRAS突变引发的致癌活化，有潜在治疗价值。临床上，也有阿法替尼针对EGFR罕见突变合并KRAS突变的治疗成功个案报道。
在小分子靶向药物之外，还有不少研究者将目光瞄准了针对RAS蛋白的其他前沿疗法，包括开发合成致死抑制剂、RNA干扰疗法、T细胞过继疗法等。安进KRAS靶向抑制剂的初步成功，正在鼓舞着更多人加入攻克KRAS的战场。随着资本市场的持续加持，以及更多联合治疗的探索，相信未来会有瞄准RAS的疗法问世，从而造福广大患者。
