很长一段时间以来，人们误以为夺去苹果公司前首席执行官乔布斯生命的，是素有“癌症之王”之称的胰腺癌。直到《史蒂夫•乔布斯传》全球发售后，乔布斯真实病因揭晓，这是一种叫胰腺神经内分泌瘤（pNET）的疾病。事实上，胰腺癌和胰腺神经内分泌瘤均为胰腺肿瘤的一种，但两者常常被人混淆。
众所周知，肿瘤有良性和恶性之分，通常会把恶性肿瘤统称为癌症。胰腺癌就是一类非常致命的癌症，也是第三大癌症死亡原因。据统计，仅在2018年就约有46.6万新添病例的胰腺癌，患者5年生存率仅为8％，而80%的患者在被诊断时已经发生转移，晚期胰腺癌的中位OS仅为3个月。pNET则是起源于胰腺的一种神经内分泌瘤，约占胰腺肿瘤的3%，患者预后也因分化程度不同而不同。相比胰腺癌，pNET的恶性程度要低得多，也是如此，乔布斯能够带瘤生存多年。不过，一旦肿瘤出现分化，发生远端转移，这些患者的5年生存率将只有35%。寻找创新疗法对于胰腺癌和pNET患者而言均迫在眉睫。今天，我们将和各位读者一道了解当下中国胰腺癌和胰腺神经内分泌瘤治疗领域的最新研发进展。
目前，中国已有伊立替康、厄洛替尼、替吉奥、尼妥珠单抗等6款抗肿瘤产品上市，不过这些药物针对胰腺癌的适应症均尚未在中国获得批准。在胰腺癌的临床试验方面，伊立替康、替吉奥、尼妥珠单抗、SB05PC等5款候选药已进展至3期临床试验阶段；Abraxane、重组高效抗肿瘤抗病毒蛋白注射液及K-001进展至临床2期；另有6款候选药正在进行1期临床试验。
伊立替康是一种是选择性拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，为喜树碱的半合成衍生物。伊立替康及其体内代谢物SN-38可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复制，产生细胞毒作用。该药为晚期大肠癌的一线用药，也可用于术后的辅助化疗，对肺癌、乳腺癌、胰腺癌等也有一定疗效。2015年，美国FDA批准Onivyde（伊立替康脂质体注射液）与氟尿嘧啶和亚叶酸联用用于治疗既往接受过吉西他滨化疗的晚期转移性胰腺癌患者。研究显示，Onivyde+氟尿嘧啶/亚叶酸治疗患者平均生存期为6.1个月（对照组4.2个月），同时试验组患者肿瘤增长开始时间延迟。
目前，中国已有17家企业的伊立替康取得药品批准文号。在临床试验方面，恒瑞医药先后发起了2项伊立替康治疗胰腺癌的临床试验，分别为盐酸伊立替康脂质体注射液联合5-FU/LV治疗转移胰腺癌的1期试验，及伊立替康单药治疗晚期胰腺癌的3期研究。目前，这项3期研究仍在招募受试者阶段。
厄洛替尼是一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂。先后在美国和欧美获批上市，适应症包括非小细胞肺癌，及厄洛替尼与吉西他滨联合用于局部晚期不可切除或转移性胰腺癌的一线治疗。研究显示，与仅使用吉西他滨进行治疗的患者相比较，接受厄洛替尼和吉西他滨联合疗法的晚期胰腺癌患者的整体存活率大大提高了22%。2006年，厄洛替尼中国获批进口上市，商品名为特罗凯。目前，中国尚未有同类产品获批上市，仅有齐鲁制药和豪森药业2家企业申请了盐酸厄洛替尼片的人体生物等效性试验，适应症为厄洛替尼用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗和胰腺癌的一线治疗。
替吉奥是一款三种成分组成的复方抗恶性肿瘤药物，属于新型氟尿嘧啶类衍生物，主要用于治疗不能切除的局部晚期或转移性胃癌。该药最早由日本大鹏药品工业株式会社开发，于1999年在日本首次上市，用于晚期胃癌的一线治疗。2009年，该药在中国获得批准上市。今年3月，齐鲁制药和恒瑞医药先后宣布，已收到中国国家药监局（NMPA）核准签发的关于替吉奥胶囊一致性评价的批件。目前，中国已有5家企业的替吉奥取得药品批准文号。在临床试验方面，一项由大鹏药品工业株式会社发起的评价替吉奥胶囊一线治疗晚期胰腺癌患者的3期研究目前已完成。
尼妥珠单抗是由百泰生物开发的一款用于治疗恶性肿瘤的功能性单抗药物，能够特异性针对肿瘤细胞进行靶向性治疗，人源化程度高达95％以上。2008年，该药以商品名泰欣生在中国获批上市，临床上主要用于鼻咽癌。在一项关于尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗局部晚期或转移性胰腺癌患者的2b研究中，数据表明，尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗与对照组相比，可以显着提高患者的OS（34%vs19%）、PFS（5.1个月vs3.4个月）。另外，百泰生物还在中国开展了一项尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗局部晚期或转移性胰腺癌的3期试验。数据显示，目前该研究正在受试者招募阶段。
5.Abraxane：注射用紫杉醇（白蛋白结合型）
Abraxane是一种人类蛋白、白蛋白结合型紫杉醇，2005年首次被美国批准用于乳腺癌治疗。此后，该药还被批准用于转移性非小细胞患者的一线治疗和联合吉西他滨用于转移性胰腺癌的一线治疗。研究显示，在胰腺癌领域，Abraxane联合吉西他滨与吉西他滨单药治疗相比，PFS和ORR等临床终点均表现出强大的优势，总生存期更是从6.7个月延长至8.5个月。2013年，Abraxane以中文名注射用紫杉醇（白蛋白结合型）在中国获批上市。今年5月，百济神州宣布已向NMPA递交该药联合吉西他滨用于治疗一线转移性胰腺癌（mPC）患者的进口药品新适应症上市申请。目前，一项由新基子公司Abraxis BioScienc发起的Abraxane与吉西他滨对转移性胰腺癌的2期研究正在进行中。据新基公告，全球共有超过130项临床研究正在评估Abraxane联合超过50种新型药物治疗胰腺癌患者。
重组高效抗肿瘤抗病毒蛋白注射液（商品名：乐复能）是一种通过人干扰素a基因超级进化得到的超强活性的新型蛋白药物。该药是在人体天然免疫调节蛋白分子结构基础上进行氨基酸序列系统改造，研发创造的新型高效人体免疫功能调节蛋白分子，通过更高效的调节和增强免疫功能，表现出治疗病毒疾病、恶性肿瘤和自身免疫性疾病的效果。2018年6月，杰华生物宣布其原创生物新药乐复能正式获得NMPA批准上市，用于治疗慢性乙型肝炎。
乐复能治疗局部晚期胰腺癌的1期临床试验初步疗效显示，12例胰腺癌病例的肿瘤生长都得到控制，其中5例患者瘤体缩小，2例患者疗效评价达PR，1例瘤体缩小33%，1例瘤体缩小36%，同时研究还发现乐复能具有显著减轻癌痛的作用。目前，该公司正在开展一项乐复能治疗局部晚期胰腺癌的2期临床研究。
SB05PC（EndoTAG-1）为带正电荷微脂体抗癌新药，作用机制为将紫杉醇嵌入带有电中性和阳离子性磷脂质之微脂体中，以有效地与带有负电荷的活化肿瘤血管内皮细胞结合，进而抑制肿瘤新生血管，并杀死肿瘤细胞。去年11月，杏国医药宣布其胰腺癌新药SB05PC全球3期临床正式启动，这是一项针对胰腺癌患者使用FOLFIRINOX方案一线治疗失败后二线用药的临床研究。根据2期临床试验的结果，使用SB05PC合并gemcitabine治疗后可延长整体存活期约达13.7个月。今年6月，该公司宣布在中国获得SB05PC一线治疗胰腺癌的3期临床试验的批准。
GB201（BBI-608）是强新科技在研的国际原创、新一类全球领先的强效癌症干细胞通路靶向抑制剂。该产品在体外及体内均能有效抑制癌症干细胞的自我更新与存活，并具有广谱强效抗肿瘤活性。同时，GB201联合紫杉醇、伊立替康等均具有罕见的、极强的协同抗肿瘤活性。目前，GB201目前正在开展多项临床试验，包括一项GB201联合紫杉醇和吉西他滨在治疗转移性胰腺癌的3期研究。数据显示，该研究正处于受试者招募阶段。
K-001是天然海洋生物中分离的抗肿瘤活性物质——肽聚糖，具有调节人体免疫功能、拮抗电离辐射、保护造血功能，保护和修复粘膜损伤的作用。临床前研究显示，该产品对多种肿瘤细胞具有生长抑制作用，同时毒性低，安全性好。目前，一项由北京华世天富生物发起的观察评价K-001治疗晚期胰腺癌的有效性和安全性的2期研究正在进行中。据了解，该研究曾在2018中国临床肿瘤学会（CSCO）肝胆胰肿瘤大会中亮相。此前，该公司还完成了一项评价胰腺癌患者对K-001单药不良反应和耐受程度的1期研究。
AL8326片是由南京爱德程医药科技有限公司研制的具有自主知识产权的1.1类（全球未上市）抗肿瘤新药，是通过抑制酪氨酸激酶FGF家族受体、VEGF家族受体以及Aurora激酶家族的Aurora-B的小分子口服片剂，动物实验证明可有效抑制多种实体瘤。目前，一项AL8326片治疗胰腺癌为主的晚期肿瘤患者1期临床试验正在开展中。
11.注射用熊果酸纳米脂质体
熊果酸具有广泛的生物学效应，其突出作用为抗肿瘤，对多种致癌、促癌物有抵抗作用，作用机理为抗增殖和诱导肿瘤细胞凋亡。注射用熊果酸纳米脂质体为纳米技术制备而成，具有高吸收、高溶解性、生物利用度高及靶向治疗的特点。目前，武汉利元亨药物技术有限公司正在开展一项熊果酸人体连续给药药代动力学1期临床试验，适应症为肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌。此前，该公司已完成2项熊果酸的安全性研究。
多西他赛是紫杉烷的半合成产物，是一种作用于细胞微管的抗癌药物，可促进微管蛋白聚合，同时抑制微管解聚，从而抑制有丝分裂而导致肿瘤细胞死亡。1996年，FDA首先批准多西他赛用于治疗晚期乳腺癌，后该药适应症逐步扩大到非小细胞肺癌、激素难治性前列腺癌、胃癌、头颈癌等。目前，中国已有38家企业的多西他赛取得药品批准文号。在临床试验方面，一项多西他赛脂质微球注射液1期临床试验正在进行中，适应症为卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌的一线和二线治疗，以及前列腺癌、胰腺癌等的治疗。
SCT200是一款由神州细胞工程有限公司研制的重组全人源抗人表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体注射液。目前，一项评估SCT200在晚期实体瘤中的1b期研究正在进行中，适应症为晚期实体瘤，包括肝细胞癌、胰腺癌等。
今年1月，由赛生药业发起的一项ABTL0812口服溶液临床试验申请获得临床试验默示许可，适应症为胰腺癌等实体瘤。ABTL0812是一种小分子癌症药物，通过激活PPAR受体和Trib3基因，从而抑制Akt/mTOR途径。这种途径在大多数人类癌症中被过度激活，支持肿瘤生长，肿瘤细胞被活体。ABTL0812在晚期癌症患者的1期临床试验中显示出疗效，毒性低，耐受性高的特点。
GFH018是由劲方药业研发的中国1类新药，拟用于治疗晚期实体瘤如胰腺癌。去年底，劲方医药宣布完成1.2亿人民币A轮融资签约，据公告，资金主要用于推进GFH018的临床试验，将极大的推进其临床试验进程。今年5月，GFH018片的临床试验获得批准。
目前，中国已有舒尼替尼、安罗替尼、依维莫司等3款抗肿瘤产品上市，不过这些药物针对胰腺神经内分泌瘤（pNET）的适应症均尚未在中国获得批准。在pNET临床试验方面，舒尼替尼和依维莫司正在开展4期试验（上市后研究）；索凡替尼已进展至临床3期；安罗替尼则进展至临床2期。
舒尼替尼是一类能够选择性地靶向多种受体酪氨酸激酶的新型药物，具有广谱的抗肿瘤活性，既能直接攻击肿瘤，又无常规化疗的毒副反应。2006年，该药经优先审评通道获FDA批准上市，用于治疗进展性高分化型且无法手术切除的局部晚期或转移性pNET患者。2007年该药在中国获批进口上市，商品名为索坦。随后，辉瑞公司在中国开展了多项舒尼替尼治疗pNET的临床研究，包括一项苹果酸舒尼替尼在晚期pNET患者的国际多中心4期研究，及一项多中心的舒尼替尼治疗高分化pNET患者的4期研究。目前，中国尚未有同类产品获批上市，不过已有同类产品开展生物等效性试验7项，适应症包括不可切除的转移性高分化进展期pNET成年患者的临床研究。这些企业包括正大天晴、豪森药业、科伦药业和齐鲁制药等。
索凡替尼是一种新型口服抗血管生成-免疫逃逸激酶抑制剂，可抑制集落刺激因子-1受体（CSF-1R），通过抑制CSF-1R可调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答。今年6月，索凡替尼以晚期非胰腺神经内分泌瘤为适应症的3期关键性研究SANET-ep已经成功达到无进展生存期这一预设主要疗效终点。目前，和黄中国医药正在进行索凡替尼新药上市申请的准备工作。该公司还在开展一项评价索凡替尼治疗晚期pNET患者的多中心3期临床研究。而在Clinicaltrials，一项关键性3期注册研究SANET-p，入组患者为低级别或中级别晚期pNET患者也正在进行中，预计2019年年底将开展一项中期分析，并在2020年完成患者入组工作。
安罗替尼是由正大天晴开发的一款新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是在已上市同类药物索拉非尼基础上改构而成，通过抑制肿瘤新生血管生成和生长增殖信号通路发挥抗肿瘤作用。该药已先后在中国获批非小细胞肺癌和软组织肉瘤两个适应症。此外，正大天晴还围绕安罗替尼登记了超过30项临床试验，包括一项评价盐酸安罗替尼治疗晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NEN）G3患者的多中心2期临床研究。目前，该研究正在招募中。
依维莫司是西罗莫司的衍生物，是一种口服的雷帕霉素（mTOR）抑制剂。该产品能通过阻断PI3K/AKT/mTOR通路，逆转内分泌耐药，恢复肿瘤细胞对内分泌治疗的敏感性。2011年，诺华公司宣布美国FDA批准依维莫司片用于不可切除的，局部晚期或转移疾病患者中治疗胰腺进展性神经内分泌肿瘤（pNET）。研究显示，在接受安慰剂的晚期神经内分泌肿瘤患者中，每天接受依维莫司的患者中，平均无进展生存期为11.0个月（对比4.6个月）。目前，诺华公司正在中国开展一项评估依维莫司用于晚期、分化良好的进行性pNET中国成人患者的安全性和疗效的4期多中心开放单臂研究。
综上所述，无论是胰腺癌还是胰腺神经内分泌瘤，目前中国均未有创新型疗法获批上市。这与国际上多款新药已获批相应适应症仍有一定差距，如厄洛替尼被批准与吉西他滨联合用于局部晚期不可切除或转移性胰腺癌的一线治疗；舒尼替尼被批准用于治疗进展性高分化型且无法手术切除的局部晚期或转移性pNET患者。不过，从临床试验方面来看，多款针对胰腺癌的候选药物已经开展至临床后期，由和黄中国医药开发的创新药索凡替尼用于治疗晚期pNET患者的临床试验也进展至3期。这让中国胰腺肿瘤患者看到了新的希望。随着临床开发的进一步推进，预计这些新药用到患者身上的时间不会太久。
