不记得自己的名字，不记得回家的路，甚至会用牙膏给亲人打电话。这些都是阿尔茨海默病（AD）发病的主要症状。有公开数据显示，2018年全球共有5000万人患病，该疾病造成的记忆障碍和认知异常，对患者及其家属的生活产生严重影响。过去三十年来，来自世界各国的不少新药研发企业一直致力于阿尔茨海默病的研究，找寻它的解决方案，研发思路有针对β-淀粉样蛋白、Tau蛋白、乙酰胆碱、及疫苗。但很多在研药物大部分止步于临床，至今没有创新型药物成功上市。在研究AD发病机制和寻找有效靶点治疗疾病上，科学家始终没有放弃，坚持不懈的努力也有不少取得了不错的进展。就在今日，卫材株式会社公告了其在阿尔茨海默病协会国际会议(AAIC)期间展示的口服β-淀粉样蛋白裂解酶(BACE)抑制剂elenbecestat治疗AD的研究数据。在一项2期临床研究中，患者在接受50mg elenbecestat给药后，18个月时淀粉样PET显示大脑中淀粉样蛋白量显著减少，且整体恶化程度较小，同时耐受性可接受。这项研究结果也再次让科学家们坚定减少β-淀粉样蛋白(Aβ)产生是一条抑制AD发病的合理途径。在中国，一些另辟蹊径的研究思路正在不同企业和研究机构进行着。今天，我们将针对这些AD在研新药研究现状进行盘点。1.礼来——LY3314814
LY-3314814是一种口服β-淀粉样前体蛋白裂解酶(BACE)抑制剂，用于早期阿尔茨海默病的治疗。BACE是与β-淀粉样蛋白形成相关的蛋白酶，抑制BACE，有望阻止淀粉样蛋白斑块的形成，并最终减缓疾病的进展。礼来和阿斯利康于2014年达成战略联盟，合作开发及商业化AZD3293（或称LY3314814）。根据协议条款，礼来将领导临床试验，阿斯利康则负责该药的生产。目前，该药正在全球多个国家开展名为DABREAK的国际多中心3期临床试验，并计划在中国入组40人（中国临床试验登记号：CTR20170591）。
Gantenerumab是一种完全人源化单克隆抗体，可与β－淀粉样蛋白斑块特异性结合，用于治疗阿尔茨海默病。该药曾在一个针对早期AD病人的3期临床中遭遇失败，不过后来该药的后期开发再次被罗氏重启。目前，一项评价gantenerumab治疗早期AD的有效性和安全性的国际多中心3期研究正在中国进行中（中国临床试验登记号：CTR20182180）。
博芮健制药的first-in-class新药BrAD-R13，是小分子TrkB受体激动剂。药效试验表明，AD模型小鼠长期口服BrAD-R13可激活脑内TrkB及其下游信号通路，产生包括减少突触丢失和改善电生理等神经保护作用，同时与AD相关的biomarker（Aβ、Tau等）也都有所降低，最终在行为学检测中表现出学习与记忆能力的提升。研究结果表明，BrAD-R13及其活性代谢产物可以模拟BDNF的生理作用，并改善AD模型小鼠的突触功能障碍和认知缺陷。2017年7月，BrAD-R13获得了美国FDA临床试验默示许可，拟用于治疗轻中度阿尔茨海默病。
甘露寡糖二酸（GV-971)是从海藻中提取的海洋寡糖类分子，由中国海洋大学、上海药物研究所和绿谷制药联合开发。不同于传统靶向抗体药物，它能够多位点、多片段、多状态地捕获β-淀粉样蛋白，抑制Aβ纤丝形成，使已形成的纤丝解聚为无毒单体。3期临床研究结果显示，GV-971能明显改善AD患者认知功能障碍，与安慰剂组相比，ADAS-cog12量表平均改善值为2.54，具有极其显著的统计学意义（p<0.0001）。2018年10月，绿谷制药向中国国家药监局（NMPA）递交甘露寡糖二酸（GV-971）的新药上市申请，适应症为轻中度阿尔茨海默病。6.中国科学院—GIBH130
1.1类新药GIBH130是全新结构的神经炎症抑制剂，可以阻断神经胶质细胞过度活化，抑制脑内炎症因子的升高，减少神经元的损伤，从而阻断疾病进程。该产品已在多个国家或地区申请专利，并获得美国、日本、德国3个国家的授权，目前已获得NMPA的药物临床试验批件。
氟诺哌齐（DC511020）是由中国科学院上海药物研究所药物设计与发现研究中心、化学合成和药理研究人员通力合作、共同开发的成果，已获得NMPA颁发的临床试验批件，目前正在进行1期临床研究（中国临床试验登记号：CTR20190664）。公告显示，氟诺哌齐是一个安全、有效、质量可控的抗阿尔茨海默病临床候选药物，具有良好成药前景。
石杉碱甲是一种来源于中国传统中草药植物蛇足石杉的高效、高选择性、可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，在临床上被应用于良性记忆障碍和阿尔茨海默病的治疗。2.2类新药石杉碱甲控释片（FN12）已获得NMPA颁发的临床试验批件，获准进入临床试验（中国临床试验登记号：CTR20131502 ）。
国家一类(化学类)新药苯磷硫胺片（BT-1）由日馨生物研制，可预防、阻止AD的发生、发展。其开发背景是：日馨生物首席科学家钟春玖教授基于临床经验和科学研究，提出了阿尔茨海默病的“膜衰老和能量代谢障碍假说”，指出阿尔茨海默病是膜衰老诱发硫胺素代谢异常，进而导致脑能量(糖)代谢障碍和诱发多级联病理生理反应参与的复杂疾病，必须通过改善脑能量(糖)代谢并阻止诱发多级连病理生理反应才有可能预防和阻止该病的发生、发展。该药在2016年在中国获得新药临床批文，目前已在全国范围内开展2期临床研究（中国临床试验登记号：CTR20171631）。
由长春华洋和江苏神尔洋共同研发的1.1类新药琥珀八氢氨吖啶片，为双重的胆碱酯酶抑制剂，能可逆的抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，对乙酰胆碱酯酶选择性约是丁酰胆碱酯酶的10倍。经相关试验表明琥珀八氢氨吖啶能穿透血脑屏障，抑制脑内乙酰胆碱酯酶，改善阿尔茨海默病相关症状。目前，该药已在中国开展3期临床研究（中国临床试验登记号：CTR20160973）。
左黄皮酰胺是从芸香科植物黄皮叶中提取分离出的有效成分，经化学合成而得。动物实验显示，该药对阿尔茨海默病的三大病理特点“神经细胞凋亡、β-淀粉样蛋白沉积、tau蛋白过磷酸化”均具有抑制作用。目前，该新药已在中国开展2a期临床试验（中国临床试验登记号：CTR20131933），用于治疗轻中度阿尔茨海默病。根据中国医学科学院药物研究所公告，该机构还有两款处于早期研究阶段的AD治疗药物，分别为W1302和IMMJNU-018，两款候选药通用名待定。
11.广东东阳光药业——HEC30654AcOH胶囊
HEC30654AcOH是广东东阳光药业旗下一种高选择性的5-HT6受体拮抗剂，拟定临床上单药或与其他药物联合用于阿尔茨海默病的治疗。目前，该药正在进行1期临床试验（中国临床试验登记号：CTR20181499）。由海正药业登记的一项AD-35片治疗轻中度阿尔茨海默病的多中心2期临床试验正在进行中（中国临床试验登记号：CTR20181184）。另一项由卫材（中国）药业发起的E2020片治疗重度阿尔茨海默病的注册临床试验已经完成（中国临床试验登记号：CTR20130225）。目前，尚未有这2款新药的更多信息。
当下，FDA批准上市治疗AD的药物包括了乙酰胆碱酯酶抑制药：他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）拮抗剂美金刚。然而，全球阿尔茨海默病患者对于创新型治疗药物的需求仍未被满足。这十余款正在临床开发中的在研新药，无疑为患者及其家属带来了希望。
