8月16日，吉利德科学向中国国家药监局递交ASK1抑制剂selonsertib的临床试验申请获受理（受理号：JXHL1900194）。目前，吉利德科学正在开展这款新药用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和糖尿病肾病的临床研究。
▲截图来源：CDE官网
Selonsertib是一款细胞凋亡信号调节激酶1（ASK1）抑制剂。在氧化应激环境下，ASK1的激活，会导致应激反应信号通路的激活并且加剧肝脏炎症、细胞凋亡和纤维化的发生。通过抑制ASK1，selonsertib能够起到降低炎性细胞因子的生成，调低与纤维化相关的基因表达，抑制过度细胞凋亡的作用。
事实上，由于早前selonsertib用于糖尿病肾病（DKD）和肺动脉高血压（PAH）两项2期试验的结果不如预期，吉利德科学曾宣布不再推进涉及DKD和PAH的临床研究，专注开发NASH。不过就在上周，吉利德科学在ClinicalTrials.gov网站上更新了一项随机、双盲、多中心3期临床试验，试验题目为：Selonsertib在中晚期糖尿病肾病患者中的疗效和安全性。该研究计划入组3300名受试者，预计在2024年底完成。
鉴于2期试验人数较少，疗效上出现假阳性也是有可能的。此次吉利德科学重新启动selonsertib用于糖尿病肾病的临床试验，也意味着该药在这个适应症上仍有一定潜力。
糖尿病肾病是糖尿病的一种重要并发症，目前已成为终末期肾病最常见的原因之一。由于其复杂的代谢紊乱，一旦发展到终末期，往往比其它肾脏疾病的治疗更加棘手。因此，及时防治对于延缓糖尿病肾病的意义重大。
▲Selonsertib在ClinicalTrials.gov网站上登记的部分试验（数据来源：ClinicalTrials.gov网站）NASH则是selonsertib一直在探索的一个重要适应症。它是一种慢性进行性肝病，是由于肝脏中的脂肪积累，导致肝脏出现炎症。它可以导致肝脏纤维化，如果不加以治疗，NASH患者可能会出现肝硬化，肝功能衰竭，肝癌并且需要肝脏移植。其中，NASH是导致肝硬化的主要原因之一，NASH患者10~15年内肝硬化发生率高达15%~25%。据估计，到2020年，NASH将成为美国导致肝脏移植手术的首要原因。目前全球尚无有效治疗药物上市。
尽管吉利德科学相继在今年第一季度（STELLAR 4）和第二季度（STELLAR 3）遭遇了两项3期临床试验的表现不佳，均为selonsertib单药治疗NASH。不过，目前该公司仍在开展使用组合疗法治疗NASH的2期临床试验，将靶向ASK1、FXR或ACC的三种在研药物两两配对构成组合疗法，以期探索哪种组合疗法能够在出现肝脏纤维化的NASH患者身上取得最好的抗纤维化效果。据悉，这项名为ATLAS的2期试验预计在2019年第四季度获得结果。
▲靶向多种NASH病理发生机制（图片来源：参考资料[1]）
此前，吉利德科学已在2018年第一季度公布了一项概念验证性研究的数据，该研究针对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）晚期纤维化患者，评估了采用selonsertib联用乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂GS-0976，或者联用选择性非甾体类Farnesoid X受体（FXR）激动剂GS-9674的效果。这项研究包括了70名NASH患者，他们分组接受selonsertib 18mg加GS-0976 20mg（n=20），或者selonsertib 18mg加GS-9674 30mg（n=20），或者仅接受单药治疗（每组n=10），每日一次共12周。结果显示，治疗12周后观察到的最大变化是肝脏脂肪含量降低，这变化发生在采用了GS-0976的方案中。
在两个联合用药组中也观察到肝脏生物化学和/或纤维化标志物与基线相比的改善。在用selonsertib加GS-0976治疗的患者中，动力学标记显示纤维化标志物lumican的合成率出现最大降低。单药治疗和联合治疗的患者之间具有相似的不良事件发生率。此次吉利德科学在中国申请selonsertib的临床试验，拟开发适应症尚未可知，却意味着该药正在布局中国市场。尽管selonsertib遭遇了多次挫折，不过新药研发从来不易，失败在临床研究中并不少见。我们期待selonsertib这款创新疗法能够在临床上获得积极结果，从而造福更多患者。
