脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种罕见的常染色体隐性遗传性神经肌肉疾病，其特点是进行性、使人衰弱的肌肉萎缩、无力。过去的几十年来，人类对这种疾病独特的分子遗传学和病理生理学的认识不断进步，为药物治疗提供了基础。2016年12月，首个SMA治疗药物诺西那生钠注射液（美国和欧盟注册商品名SPINRAZA®）在美国获批用于治疗儿童和成人SMA患者。2019年5月，ZOLGENSMA®在美国获批用于治疗2岁以下患有SMN1等位基因突变导致的SMA儿童患者。创新药物为SMA患者带来希望和治疗选择。从秉承科学严谨性和以患者为本的角度出发，本文对SMA治疗药物相关的两个关键问题予以阐述。
ZOLGENSMA® 的一次性给药用法是基于其美国批准的说明书，“ZOLGENSMA®只能使用一次，目前尚没有证据支持其二次注射的有效性和安全性”(ZOLGENSMA® Prescribing Information Initial US Approval 2019)。ZOLGENSMA®通过AAV9病毒载体引入人SMN1基因，在ZOLGENSMA®的临床试验中，仅入组了基线抗-AAV9抗体滴度≤ 1:50的患者，试验结束时抗-AAV9抗体至少升高至1:102,400，大部分患者滴度超过1:819,200，对于出现高抗-AAV9抗体滴度的患者再次给药尚未进行评估(ZOLGENSMA® Prescribing Information Initial US Approval 2019)。
“一次性给药”和“治愈”是完全不同的两个概念（英文为：single-dose 和 cure），“一次性给药”是基于药物本身特性的使用方法，“治愈”是治疗的结果，二者无必然联系，不能混为一谈。ZOLGENSMA®的临床试验CL-101中 15例患者（3例为低剂量组，12例为高剂量组）中的4例没有达到CHOPINTEND 评分大于40分（3例来自低剂量组，1例来自高剂量组）；13例没有到最大评分64分，仅有2例达到64分；高剂量组中的9例可以独坐≥ 30秒；1例高剂量组的患者仅是获得了帮手送到嘴边的进步（Mendell J，2017）。同时，基于AAV的基因治疗的持久性尚未被很好的证实。基于AAV治疗其它疾病的基因治疗显示出有限的疗效持久性，有部分病人在一开始疗效达高峰后出现疗效下降（Bainbridge JWB，2015；BryantLM，2013；Cideciyan AV， 2013；Jacobson SG，2015；Wright AF，2015）。并且基因治疗安全性方面一直存在担心，因为一旦注射之后，即使出现严重的不良反应也不能停止其作用，目前尚无解毒剂（Kaemmerer WF， 2018）。综上所述，基于目前已有证据无法得出ZOLGENSMA®可以治愈SMA的结论。
2、 目前为止尚无ZOLGENSMA® 和SPINRAZA®之间头对头比较的研究
众所周知，如果要科学严谨地比较临床上两种治疗手段，需要设计严格的“头对头”的临床研究，但目前为止尚无ZOLGENSMA® 和SPINRAZA®之间头对头比较的研究，跨试验间的比较是不科学的。由于不同试验设计和研究人群的不同，研究结果是不具可比性的。比较并不匹配的SPINRAZA®的ENDEAR研究和ZOLGENSMA®的CL-101和STRIVE 研究是不科学的，会得出错误的结论并误导读者。
》》ENDEAR研究和CL-101及STRIVE研究的设计、证据级别是不同的。
ENDEAR是一项随机、双盲、假操作对照、多中心3期临床研究（Finkel RS，2017）。CL-101研究是一个开放、单臂1期临床研究（Mendell J，2017）；STRIVE研究是一个开放、单臂3期临床研究(ZOLGENSMA® Prescribing InformationInitial US Approval 2019；ZOLGENSMA® Presented at AAN2019)。ENDEAR共入组了121例SMA1型患者，包括80例用SPINRAZA®治疗的患者，在ENDEAR 的最终分析时，121例患者纳入了事件发生时间分析，在所有其它分析中，纳入了末次访视前已经入组至少6个月的110例患者（Finkel RS，2017）。而CL-101研究共入组了15例SMA1型患者（Mendell J，2017），STRIVE研究共入组了21例SMA1型患者(ZOLGENSMA®Prescribing Information Initial US Approval 2019；ZOLGENSMA®Presented at AAN 2019)。ENDEAR研究的样本量远大于CL-101及STRIVE。
》》ENDEAR，CL-101及STRIVE的患者基线特征包括年龄、平均疾病病程、呼吸支持情况、以及CHOP INTEND评分都是不同的。SPINRAZA®的临床试验中共入组超过300例SMA患者（包括两个3期多中心、随机双盲对照研究）。截至2019年6月30日，全球已有超过8400名成人、儿童SMA患者接受了SPINRAZA®的治疗，最长长达6年。ZOLGENSMA®需要更多的数据来支持其长期的疗效以及安全性。
