9月12日是世界骨髓增殖性肿瘤日。骨髓增殖性肿瘤（MPN）是一种罕见的恶性血液肿瘤疾病，包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）及骨髓纤维化（MF）。数据显示，大约每10万人中，就有一位患有骨髓纤维化。
在骨髓纤维化患者体内，骨骼里的软组织（骨髓）逐渐被瘢痕组织取代，导致机体产生的正常血细胞较少。导致骨髓纤维化的原因尚不清楚，但大多数患者都存在某些突变，这可能为骨髓纤维化的进展提供了解释。在大约50%的患者中，骨髓纤维化在2年或更短的时间内恶化，中位总生存期在2~4年，如不积极治疗，患者生存率将大大降低。
▲骨髓纤维化临床表现（截图来源：诺华官方微信）
目前，只有两款治疗骨髓纤维化的新药诞生，分别是来自诺华（Novartis）的小分子JAK1/JAK2激酶抑制剂磷酸芦可替尼片，以及上个月刚在美国获批的高度特异性JAK2抑制剂fedratinib。在中国，骨髓纤维化患者也有望迎来新的治疗方式，包括多款正在开展临床试验的产品。
芦可替尼（ruxolitinib，商品名：Jakafi）
很长一段时间以来，只有诺华旗下芦可替尼一种药物获批用于骨髓纤维化治疗。这是针对骨髓纤维化的致病机制——JAK-STAT信号通路的异常激活而研发的JAK抑制剂，同时也是全球首个用于治疗骨髓纤维化药物，可有效提高患者用药的可及性。2011年，该药在美国获批上市，此后一直到2017年，它才获得中国国家药监局的批准。芦可替尼也由此成为目前中国唯一获批治疗骨髓纤维化的靶向药物。
在临床试验的数据中，芦可替尼显现出治疗的有效性。它能够延缓骨髓纤维化进程，延长生存期，还可以改善患者症状，提高生活质量。据了解，芦可替尼已成为欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、英国、德国、美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐的骨髓纤维化治疗药物，并获得了《原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国专家共识》（2015年版）的推荐。在中国，这款新药的上市申请还曾被CDE纳入优先审评程序。
Fedratinib（商品名：Inrebic）
由新基（Celgene）公司带来的高度特异性JAK2抑制剂fedratinib，是在美国获批的第二款骨髓纤维化药物，也是的第二代JAK抑制剂。它在今年8月被批准用于治疗中危-2和高危（intermediate-2/high-risk）原发性或继发性骨髓纤维化患者。值得注意的是，这款新药在美国获批后，很快便在中国获得了临床试验默示许可，拟开发适应症为骨髓纤维化。这也意味着，中国MF患者有望迎来第二款创新药物。
▲Fedratinib的作用机理（图片来源：Impact Biomedicine官方网站）
Fedratinib是一种JAK2特异性抑制剂，对JAK2的抑制效果强于JAK1、JAK3和TYK2。已有研究表明，JAK2的异常激活与骨髓纤维化和真性红细胞增多症相关。在体外和动物试验中，Inrebic能够阻断STAT3/5的磷酸化，改善与疾病相关的症状。在一项名为JAKARTA2的临床显示，在对芦可替尼产生耐药性或不耐受的患者中，55%的患者出现脾脏体积缩小，表明fedratinib对这些患者也可以产生疗效。
中国在研药物一览
根据药物临床试验登记与信息公示平台，目前，中国有四款产品已登记开展了骨髓纤维化的临床试验，包括两款临床上已被证实对骨髓纤维化有效的JAK激酶小分子抑制剂。
▲骨髓纤维化临床研究一览（截图来源：药物临床试验登记与信息公示平台）
1.盐酸阿那格雷胶囊
盐酸阿那格雷为环磷腺苷磷酸二酯酶III抑制剂，是一种口服抗血小板聚集药物，由罗伯茨制药公司研发并生产。该产品可以治疗各种原因引起的血小板增多，包括真性红细胞增多症，原发性骨髓纤维化，慢性粒细胞白血病，原发性血小板增多症等所有骨髓增殖性疾病。目前，盐酸阿那格雷原研产品并未在中国获批上市，不过黑龙江天宏药业已按3类和3.1类向中国国家药监局药品审评中心提交盐酸阿那格雷的上市申请。
2.盐酸杰克替尼片
杰克替尼是泽璟生物通过其精准小分子新药研发及产业化平台中的药物稳定技术，自主研发的JAK激酶小分子抑制剂，属于1类新药，分别有片剂和乳膏两种剂型。2016年，盐酸杰克替尼片经过特殊审批在中国获得临床试验批件。目前，泽璟生物正在进行杰克替尼片治疗重症斑秃和中高危骨髓纤维化的2期临床试验。
3.INC424片
INC424片是一款在研的酪氨酸激酶（JAK）抑制剂类药。该产品由诺华公司和Incyte公司联合开发，其中诺华从Incyte公司获得INC424在美国之外地区的开发及销售权，而Incyte公司则保有该药在美国的许可权。值得注意的是，该产品已被美国FDA和欧洲药监局指定为罕见病用药。1/2期临床试验结果显示，骨髓纤维变性患者用药治疗之后效果明显，受试者脾脏体积迅速缩小，并且疗效可保持一年以上。目前，诺华正在中国开展一项INC424治疗低血小板骨髓纤维化患者的1期临床研究。
4.泊马度胺（pomalidomide）
泊马度胺是沙利度胺类似物，是新基公司治疗多发性骨髓瘤的基石之一。它是一种免疫调节剂，具有抗肿瘤活性，能抑制造血肿瘤细胞增生并诱导细胞凋亡。研究显示，该药还可以改善骨髓纤维化患者的贫血状况。此前，新基公司在中国登记了一项比较泊马度胺与安慰剂在MPN相关性骨髓纤维化伴随红细胞输注依赖的患者中逆转红细胞输注依赖的3期试验，包括全球试验和中国特定扩展试验。不过目前该试验已被主动暂停，原因为主试验未达到主要试验终点。未来该药是否会继续在骨髓纤维化适应症进行探索也未可知。
▲图片来源：123RF
结语
骨髓纤维化是一种骨髓增殖性肿瘤，比较罕见，会影响人体的造血系统，继而引起一系列和造血异常相关的症状。研究显示，造血功能的长期异常，使得骨髓纤维化患者在10年后转归白血病的概率达到20%。这个疾病不但影响患者的寿命，更为重要的是，它有非常严重的全身症状，导致病人的生活质量大大降低，影响生活信心。
幸运的是，随着诺华和新基的两款新药的陆续获批，让骨髓纤维化患者迎来了新的治疗选择。相信随着fedratinib及其他几款在研产品在中国临床试验的顺利开展，更多对疾病有效的治疗药物将被批准上市，进入到患者手中。我们预祝这些产品能够进展顺利，从而改善患者的生存时间和生存质量。
