根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）网站公示，百时美施贵宝（BMS）旗下的伊匹木单抗注射液（ipilimumab）近期有三项临床试验申请获得受理。伊匹木单抗是一款针对细胞毒T细胞抗原4（CTLA-4）的单抗药物，它是全球首款获得美国FDA批准上市用于治疗黑色素瘤的CTLA-4单抗，但它更为人熟知的是，其发明人James P. Allison 教授于2018年获得了诺贝尔生理或医学奖。
在肿瘤免疫领域，也许CTLA-4抗体还不像PD-1/PD-L1抗体药物那样在癌症攻坚战中风光无限，但作为当前癌症免疫疗法热门研发方向之一，以ipilimumab为代表的CTLA-4抗体的大量临床研究正在开展中，尤其在联合治疗中正在发挥着重要作用。数据显示，全球ipilimumab的联合治疗临床研究覆盖黑色素瘤、非小细胞肺癌、大肠癌、肾透明细胞癌等多个癌种。本文将为大家介绍下ipilimumab抗体的诞生，及CTLA-4抗体在中国的研发现状。
全球首个治疗晚期黑色素瘤的CTLA-4抗体
CTLA-4早在1987年就被发现，但一直没有引起肿瘤界的足够重视。直至1996年，美国德克萨斯大学安德森癌症中心的James Allison教授团队敏锐地意识到，CTLA-4可能在肿瘤免疫中具有非同凡响的功能。在他们的动物模型实验中，通过抑制CTLA-4，可起到抑制肿瘤作用。据悉，由他和他的实验室开发的抗体注入癌症小鼠体内后，观察到肿瘤消失了。根据报道，彼时不少医药公司对此表示怀疑，只有一家名为Medarex的公司据此开发出了全人源化的CTLA-4抗体，也就是后来的伊匹木单抗。后来这家公司被BMS公司收购，伊匹木单抗于2011年获得美国FDA批准，商品名为Yervoy，成为全球首个治疗晚期黑色素瘤的CTLA-4抗体药物。
这款药物目前尚未在中国获批，但BMS已经在开展多项临床研究。根据公开信息，目前伊匹木单抗已完成或正在开展的临床研究有十余项，覆盖黑色素瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌等多种适应症。
值得一提的是，BMS公司除了用于肿瘤治疗的CTLA-4抗体伊匹木单抗，还有两款CTLA-4融合蛋白阿巴西普（abatacept）和belatacept，它们均获批用于非肿瘤疾病的治疗。相比于2014年之后才相继获批的PD-1/PD-L1抗体来说，CTLA-4抗体伊匹木单抗获批较早。然而它在后期的开发和临床应用上被PD-1/ PD-L1后来居上。其中的原因在于，ipilimumab的单药疗效有限，而且较大的副作用也影响了它后期的临床应用。
好在，近几年CTLA-4抗体在联合疗法中的潜力逐渐被发掘，以达到放大肿瘤抑制作用的效果。2015年10月，PD-1抗体纳武利尤单抗（nivolumab）与伊匹木单抗联合治疗黑色素瘤，成为全球首个获批的免疫肿瘤联合疗法，目前该疗法已在美国、欧盟等50多个国家或地区上市。其他抗PD-1抗体联合抗CTLA-4抗体治疗肺癌、肾癌等临床研究也取得了良好数据。还有一款备受关注的CTLA-4抑制剂是来自阿斯利康的曲美木单抗( tremelimumab)，它与阿斯利康在研PD-L1药物durvalumab联合疗法正在临床开发中。
值得一提的是，CTLA-4一度被认为是首个被发现的免疫检查点抑制剂。但随着对CTLA-4抗体药物作用机制的深入研究，CTLA-4免疫检查点学说近两年受到挑战。根据学说，抗CTLA-4抗体（如伊匹木单抗）主要通过阻断抑制性的CTLA-4/B7信号通路，从而促进T细胞的激活而发挥抗肿瘤作用。而美国马里兰大学医学院刘阳/郑盼教授联合实验室于2018年3月在Cell Research发表文章指出，抗CTLA-4抗体发挥治疗肿瘤功效的主要分子机制是通过清除肿瘤局部的Treg，而非通过阻断CTLA-4/B7相互作用的抑制性信号通路。无论如何，大家期待更多科学的进展和突破。
目前，中国尚无CTLA-4抗体药物获批上市，除了BMS，还有多家中国医药公司涉足其中。根据公开信息，由BMS和先声药业在中国联合开发的CTLA-4融合蛋白阿巴西普已申报上市治疗类风湿性关节炎。而在肿瘤治疗领域，BMS正在中国开展伊匹木单抗的多项临床，包括一些联合疗法。医药观澜查询Chinadrugtrials可知，目前该药已完成或正在开展的临床研究有十余项，适应症有黑色素瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌等等。
▲图片来源：CDE官网截图
与此同时，多家中国公司也有CTLA-4抗体项目在临床开发中。而且，百济神州于今年4月就一款CTLA-4抑制剂与BioAtla公司达成全球开发和商业化合作也备受关注。根据公开信息，还有以下多家公司的CTLA-4抗体项目正在开展临床研究：基石药业的CS1002：是伊匹木单抗的生物类似药，其临床试验于2018年8月获得中国国家药监局批准。在此之前，它已在澳大利亚开展1期临床。据悉，相关研究结果表明，CS1002对人CTLA-4具有较强的亲和力，效果与伊匹木单抗相当。
康宁杰瑞拥有至少2款CTLA-4相关在研项目：一是PD-L1/CTLA-4双特异性抗体KN046，同时靶向PD-L1及CTLA-4，是潜在的突破性肿瘤免疫疗法。目前该项目在中国和澳大利亚处于1期临床，正在针对多个肿瘤启动2期临床。二是KN019，是一款重组人CTLA-4变体Fc融合蛋白注射液，为belatacept的生物类似药，作用于CD80/CD86阻止T细胞的激活，用于预防接受肾移植的成年患者器官排异反应。三是抗CTLA-4单域抗体KN044，尚无更多公开信息。
康方生物的抗PD-1/CTLA-4双特异抗体新药AK104：这是一款抗PD-1/CTLA-4双特异抗体新药，今年3月在中国启动1b/2期临床，评估AK104联合标准化疗一线治疗针对不可手术切除的晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者的有效性和安全性。该公司称，它是全球首个进入临床的PD-1/CTLA-4双特异抗体。
信达生物的IBI310：是抗CTLA-4单抗，以CTLA-4为靶点，通过上调人体效应性T细胞介导的抗肿瘤免疫反应和弱化调节性T细胞介导的免疫抑制活性，来抑制肿瘤细胞的免疫逃逸，提高机体自身针对肿瘤细胞的免疫应答，从而达到治疗多种肿瘤的目的。目前该药已进入临床1期研究，适应症包括肝癌、肾细胞癌等。同时IBI310也在与信迪利单抗开展联合治疗，希望利用互补机制来增强 T 细胞的抗肿瘤活性。
此外，双鹭药业和华兰生物两家公司于2018年分别宣布旗下CTLA-4单抗获批临床；君实生物旗下的JS007项目尚在临床前开发中，以及上海细胞治疗集团开发的CAR-T疗法也涉及CTLA-4等相关靶点。期待这些研究能够取得进展，也期待CTLA-4这一靶点的开发能够造福更多患者。
