编者注：异常重复的DNA序列已被证明与已知的40多种遗传疾病相关，这包括亨廷顿舞蹈症，强直性肌营养不良症，以及脊髓小脑共济失调症等致命疾病。
今日，致力于开发三联体重复障碍（Triplet Repeat Disorders）治疗药物的Triplet Therapeutics公司（以下简称为“Triplet”）宣布完成5900万美元的A轮融资，以进一步开发治疗包括亨廷顿舞蹈症在内的40多种潜在重复肌张力障碍疾病（repeat expansion disorders）治疗药物。本轮融资由辉瑞风险投资基金（Pfizer Ventures）和MPM Capital领投，资金将推动其首款候选药物进入临床试验。
从机理上看，患有这类疾病的患者天生携带有一定数量的DNA重复序列。而且在患者的一生中，这些错误的DNA重复会不断地增加，这就是导致疾病的根本原因。然而，目前大多数治疗这类疾病的公司的开发策略都是靶向RNA，阻止有毒蛋白质的产生，但这种机制并不能解决基因组本身根深蒂固的突变。
亨廷顿舞蹈症致病机理（图片来源：NIH）
现有的很多证据表明，DNA损伤应答（DDR）通路是造成这类疾病的一个主要途径，它会驱动重复序列的增加。因此，修复DDR通路有望从源头治疗多种重复肌张力障碍疾病。Triplet公司的首席执行官Nessan Bermingham博士表示，Triplet靶向的正是DNA修复机制。这种截然不同的开发策略，有望提供一种更好的亨廷顿舞蹈症治疗方法。
（图片来源：Triplet Therapeutics官网）这些肌张力障碍患者会因为DNA重复序列，而在DNA里出现“纽结”（kinks）。当他们的DDR修复这些扭结时，会插入多个重复序列，这一过程会使DNA造成损伤。而Triplet公司已经通过人类遗传学证据从DDR通路的100个基因中，鉴定出几个关键的驱动因子，它们可以阻止重复序列的插入，并通过独特的技术，在保留DNA修复机制的同时，选择性地编码DDR通路里致病蛋白的RNA。目前，Triplet正在开发靶向特定DDR蛋白的反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA）候选药物，以精准地抑制DDR通路中驱动疾病关键蛋白的表达。通过降低这一特定靶点的活性，阻止多种肌张力障碍疾病的发作和进展。
“目前，我们已鉴定出40多种重复肌张力障碍疾病，其中大多数都属于严重疾病，几乎没有可用的治疗选择，”Triplet董事会主席Jean-FrançoisFormela医学博士说：“我们的目标是从源头上改变这类疾病的发病机制。”
[1] Triplet Therapeutics Unveils $59M to Try Hairpin Fix for Huntington’s，Retrieved December 17, 2019, from https://xconomy.com/boston/2019/12/17/triplet-therapeutics-unveils-59m-to-try-hairpin-fix-for-huntingtons/[2] Triplet Therapeutics Launches with $59 Million in Financing to Further its Development of Transformative Treatments for Triplet Repeat Disorders，Retrieved December 17, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20191217005165/en[3] What unifies Huntington's, spinocerebellar ataxia and myotonic dystrophy? Ness Bermingham's new startup looks to drug that，Retrieved December 17, 2019, from https://endpts.com/what-unifies-huntingtons-spinocerebellar-ataxia-and-myotonic-dystrophy-ness-berminghams-new-startup-looks-to-drug-that/
