6月22日，亚盛医药宣布与阿斯利康血液研发卓越中心（Acerta Pharma）建立临床研究合作伙伴关系。双方将探索开展Bcl-2抑制剂APG-2575联合Acerta公司BTK抑制剂Calquence(acalabrutinib)的临床研究。这也是亚盛医药首次与大型跨国药企开展合作。该项研究为全球多中心、开放性、Ib/II期剂量疗效探索研究，旨在评估APG-2575单药或者联合Calquence治疗复发难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)的安全性、耐受性，并初步评估有效性。该试验计划在美国、欧洲、澳大利亚多地展开，目前已经在美国完成首例患者给药。CLL/SLL是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，是欧美发达国家发病率最高的成人白血病，约占所有白血病的30%，年发病率2-6/10万人，65岁以上人群发病率高达12.8/10万人。尽管一线方案明显提高CLL/SLL患者初治缓解率，但需长期服药控制病情，一旦复发往往预后极差。APG-2575是亚盛医药开发的新型口服Bcl-2选择性抑制剂，通过选择性抑制Bcl-2蛋白家族成员Bcl-2来恢复肿瘤细胞程序性死亡机制（细胞凋亡），从而杀死肿瘤，拟开发用于治疗多种血液恶性肿瘤。目前已在美国、澳大利亚、中国启动该药物的单药I期临床试验，同步推进多个血液肿瘤适应症的临床开发。同类BCL-2产品中，目前已经有AbbVie的venetoclax获批二线治疗携带17p删除的复发或难治性CLL，另外，venetoclax联合obinutuzumab（CD20）一线治疗CLL/SLL也被FDA在2019年3月授予了突破性疗法资格。BTK（布鲁顿酪氨酸蛋白激酶）是B细胞受体通路重要信号分子，在B细胞的各个发育阶段表达，参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡，在恶性B细胞的生存及扩散中起着重要作用，是目前针对B细胞类肿瘤及B细胞类免疫疾病的研究热点。全球首个BTK抑制剂伊布替尼已经获批治疗CLL/SLL，包括单药二线/一线治疗CLL/SLL，以及联合CD20单抗一线治疗成人CLL/SLL。BCL-2和BTK是近几年备受关注的两个热门靶点，BCL-2抑制剂和BTK抑制剂联用治疗CLL/SLL的探索已经取得进展。特别令人鼓舞的是，《新英格兰医学杂志》2019年发表的一项来自MD Anderson癌症中心的II期研究结果显示，伊布替尼联合venetoclax治疗18个月时，26个可评估病人中25人获得CR/CRi，CR/CRi率达到了96%（95% CI，80%100%）。换言之，几乎所有病人均达到了CR/CRi，而且二者联用没有明显增加不良反应[1-2]。虽然没有和venetoclax单药对比，虽然评估样本案例较小，但是这种历史新高的惊人反应率和反应深度足以激励研究者开展更大的临床研究来进一步证实BTK抑制剂联合Bcl-2抑制剂对于CLL/SLL患者的PFS和OS，该疗法将极有可能改变CLL的一线治疗。上述研究也是此次APG-2575（BCL-2抑制）与acalabrutinib（BTK抑制剂）开展联合用药研究的基础。acalabrutinib属于第二代BTK抑制剂，对BTK的特异性高于伊布替尼，APG-2575+acalabrutinib的组合令人期待。亚盛医药董事长、CEO杨大俊博士表示：“我们很高兴与阿斯利康旗下的Acerta达成该项临床合作。APG-2575是亚盛医药细胞凋亡产品管线的重要在研品种，在血液系统恶性肿瘤治疗方面呈现较大潜力。此项合作将加速APG-2575在全球范围内的临床开发。安全、有效的联合用药是肿瘤治疗的重要趋势，Bcl-2抑制剂与BTK抑制剂联合治疗的潜力不容忽视。我们非常期待APG-2575与Calquence联合治疗的潜在协同效应，为全球的CLL/SLL患者提供更多的治疗可能性。”[1] Jain N, Keating M, Thompson P, et al. Ibrutinib and venetoclax for first-line treatmentof CLL. N Engl J Med 2019;380:2095-2103.[2] Wiestner A. Ibrutinib and venetoclax — doubling down on CLL. N Engl J Med2019; 380:2169-2171.
