百时美施贵宝（BMS）日前宣布，一项名为CheckMate-743的3期临床研究证实，纳武利尤单抗注射液联合伊匹木单抗能够显著改善既往未经治疗的、不可切除的恶性胸膜间皮瘤患者的总生存期（OS）。最短随访22个月时，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗降低患者死亡风险26%，患者的中位OS为18.1个月，而化疗组为14.1个月（风险比 [HR]: 0.74 [96.6% 可信区间]: 0.60, 0.91；p=0.002）。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组患者2年生存率为41%，而化疗组为27%。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的安全性与既往报道的研究结果一致，未观察到新的安全性信号。研究数据（摘要编号#3）在美国东部时间2020年8月8日上午7点在国际肺癌研究协会（IASLC）主办的2020年世界肺癌大会线上主席研讨会上进行发布。荷兰莱顿大学、荷兰癌症研究所胸部肿瘤科Paul Baas博士表示：“恶性胸膜间皮瘤是一种高度侵袭性的癌症，患者5年生存率不足10%，此前多种临床治疗效果均不理想。如今我们首次证明，与化疗相比，双免疫联合治疗能够在一线为所有类型的恶性胸膜间皮瘤患者带来显著且持久的总生存获益。基于CheckMate-743的数据，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗有望成为新的标准治疗。”组织学类型是恶性胸膜间皮瘤公认的预后因素，而非上皮型通常预后更差。在CheckMate-743研究中，使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的非上皮型和上皮型胸膜间皮瘤患者的生存期均有改善，在非上皮型患者亚组中观察到的获益更大。在双免疫联合治疗组中，上皮型和非上皮型患者的中位OS分别为18.7个月和18.1个月，而在化疗组中，对应患者的中位OS分别为16.5个月和8.8个月（上皮型亚组HR: 0.86 [95% CI: 0.69, 1.08]；非上皮型亚组HR:0.46 [95% CI: 0.31, 0.68]）。百时美施贵宝肿瘤临床开发副总裁Sabine Maier女士表示：“继为非小细胞肺癌患者带来持久疗效后，恶性胸膜间皮瘤患者的研究数据进一步证实了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗有望改变胸部肿瘤患者的生存预期。15年来，没有任何新的系统性治疗获批，恶性胸膜间皮瘤患者的生存时间无法得以延长。我们期待在未来几个月中能够与全球卫生监管机构就CheckMate-743的阳性结果展开讨论。”
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗是两种免疫检查点抑制剂的独特组合，分别靶向两个不同的检查点（PD-1和CTLA-4）以帮助破坏肿瘤细胞，两者具有潜在的协同作用机制：伊匹木单抗能促进T细胞的激活和增殖，而纳武利尤单抗帮助现有的T细胞识别肿瘤细胞。伊匹木单抗激活的部分T细胞还可以分化为记忆T细胞，帮助实现长期的抗肿瘤免疫反应。
（伊匹木单抗尚未在中国大陆上市）
（目前尚未有免疫肿瘤药物在中国大陆获批治疗胸膜间皮瘤）
CheckMate-743是一项开放标签、多中心、随机、III期临床研究，旨在评估与标准化疗（培美曲塞联合顺铂或卡铂）相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于既往未经治疗的恶性胸膜间皮瘤（MPM ；n=605）患者的治疗效果。在该临床研究中，303名患者接受每两周一次纳武利尤单抗（3 mg/kg）及每六周一次伊匹木单抗（1 mg/kg）治疗，最长治疗时间24个月，或至出现疾病进展或不可耐受毒性。302名患者以21天为周期接受顺铂（75 mg/m2）或卡铂（AUC 5）联合培美曲塞（500 mg/m2）治疗，持续六个周期，直至出现疾病进展或不可耐受毒性。试验的主要终点为所有随机分组患者的总生存期（OS），关键次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。探索性终点包括安全性、药代动力学、免疫原性和患者报告结局。恶性胸膜间皮瘤是一种沿着肺部外侧生长的罕见且具有高度侵袭性的恶性肿瘤，其发病与石棉暴露高度相关。大多数患者因诊断延误，在确诊时疾病已经进展或已发生转移。恶性胸膜间皮瘤的预后一般较差，既往未经治疗的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤患者的中位生存期不足一年，五年生存率约10%。纳武利尤单抗是一种PD-1免疫检查点抑制剂，独特地利用人体自身的免疫系统来帮助机体恢复抗肿瘤免疫反应。这种通过利用人体自身免疫系统来抗击癌症的特性，使纳武利尤单抗已成为多种肿瘤类型的重要治疗选择。基于百时美施贵宝在I-O治疗领域的科学专长，纳武利尤单抗的研发项目涵盖多种肿瘤类型的各期临床试验，包括3期临床试验。截至目前，已有超过35,000名患者在纳武利尤单抗的临床研发项目中接受了纳武利尤单抗的治疗。纳武利尤单抗的临床试验有助于加深理解生物标志物对患者治疗选择的潜在提示作用，特别是识别不同PD-L1表达水平的患者如何能够从纳武利尤单抗中获益。2014年7月，纳武利尤单抗成为全球首个获得监管机构批准的PD-1免疫检查点抑制剂，目前纳武利尤单抗已在超过65个地区获得批准，包括美国、欧盟、日本和中国。2015年10月，纳武利尤单抗与伊匹木单抗注射液联合治疗黑色素瘤成为首个获得监管机构批准的免疫肿瘤（I-O）药物联合疗法，目前已在超过50个地区获得批准，包括美国和欧盟。伊匹木单抗是一种重组人源化单克隆抗体，可结合细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)。CTLA-4是一种T细胞活化的负调控因子，伊匹木单抗与CTLA-4结合后，能阻断CTLA-4与其配体CD80/CD86的相互作用。阻断CTLA-4已被证明能够增强T细胞的活化和增殖，包括肿瘤浸润性效应T细胞的活化和增殖。抑制CTLA-4信号传导还可减弱调节T细胞的功能，这可能有助于T细胞反应性（包括抗肿瘤免疫反应）的普遍提升。2011年3月25日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准伊匹木单抗（3 mg/kg）单药疗法用于治疗无法手术切除或转移性黑色素瘤患者。目前，伊匹木单抗已在50多个国家获批用于治疗无法手术切除或转移性黑色素瘤。伊匹木单抗正在开展一项广泛的开发计划，涵盖多个肿瘤类型。
