在乳腺癌中，激素受体(HR)阳性和HER2受体阴性乳腺癌是最常见的类型。如果早期发现，此类患者的治疗反应通常都比较好。但对于晚期HR+/HER2-乳腺癌患者来说，长时间都缺乏有效的治疗方案，一直到CDK4/6抑制剂的发现及成功的临床应用，乳腺癌肿瘤生物学的研究中才有了解决方案。正常细胞的增殖过程受到一系列细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶（Cyclin-Dependent Kinases, CDK）的严密调控。细胞周期是指单个母细胞分裂变成新一代子细胞的过程包括G1, S, G2和M期。其中G1-S, S-G2和G2-M是关键的三处检查点(Checkpoint)来实现对于细胞周期的调控。参与细胞周期调控的主要分子包括细胞周期蛋白(Cyclin), 细胞周期蛋白依赖激酶（Cyclin-dependent kinases, CDKs）和CDK抑制蛋白（cyclin-dependent kinases inhibitors, CKIs）。其中CDKs是细胞周期调节的中心。细胞周期蛋白可以激活CDK,而CKIs可以使CDK失活。CDK与相应的细胞周期蛋白结合，通过对各种底物的磷酸化，推动细胞周期向前运转；而CKI与CDK结合，抑制CDK激酶活性，阻碍细胞周期向前运行。CDK类蛋白质均为丝/苏氨酸激酶，其亚型按数字命名，至少包括九种不同CDKs (CDK1-CDK9),起着不同的功能。例如：CDK4/6通过催化导致Rb蛋白磷酸化，使Rb蛋白结合的转录因子E2F解离，从而启动下游分子的转录。因此CDK4/6是细胞周期从G1期进入S期的关键调控因子。细胞周期的调控紊乱是肿瘤细胞的一大特征。细胞周期蛋白在癌细胞中经常过度活跃，导致不受控制的增殖。目前已经在绝大多数肿瘤中发现细胞周期调控相关基因突变。因此，通过抑制细胞周期蛋白的功能，可以有针对性地抑制肿瘤细胞特别是乳腺肿瘤的生长，而对正常细胞影响较小。至今为止，全球已有三种CDK4/6抑制剂获批上市。根据相关企业年报，2019年已获批上市的CDK4/6抑制剂销售总额超过了60亿美元。在中国一种CDK4/6抑制剂获批上市，但有十余款CDK4/6抑制剂正在临床阶段，其中有些已到晚期临床开发阶段。辉瑞的Ibrance于2015年获批，是全球第一个获批上市的CDK4/6选择性抑制剂。Ibrance在美国的适应证为，联合来曲唑治疗雌激素受体阳性、人类表皮生长因子受体2阴性（ER+/HER2-）的绝经后晚期乳腺癌患者，作为初始的内分泌治疗方案治疗转移性乳腺癌。诺华公司研发的药物Kisqali（ribociclib）2017年3月上市，用于乳腺癌治疗。该药物可与芳香酶抑制剂联合作为初始内分泌治疗方案，用于绝经后雌激素受体阳性、人类表皮生长因子受体2阴性(HR+/HER2-)的晚期或转移性乳腺癌女性患者。礼来乳腺癌药物Verzenio（abemaciclib）於2017年9月获得美国FDA批准上市，用于荷尔蒙受体阳性，HER2阴性的晚期或复发乳腺癌治疗。Verzenio既可单独使用治疗化疗/荷尔蒙疗法后转移的患者，也可与fulvestrant联用治疗HR阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌成人患者。Verzenio是FDA批准的第三款CDK4/6抑制剂，也是唯一一款获批作为单独疗法使用的CDK4/6抑制剂。中国市场多款CDK 4/6抑制剂也处于不同的临床阶段。下表列出中国市场部分CDK 4/6抑制剂研发状态（不含仿制药）。嘉和生物与G1联合开发潜在“BIC”的临床申请已经被CDE受理
中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）网站最新公示，嘉和生物从G1 Therapeutics引进的1类新药lerociclib片在中国申报临床试验获得受理正在批准过程中。根据公开资料，lerociclib是一款潜在“best-in-class”的口服CDK 4/6抑制剂，目前正在全球开展1/2期临床试验。今年6月，嘉和生物与G1 Therapeutics达成独家许可协议，获得了lerociclib在亚太地区（日本除外）的专有开发和商业化权利。Lerociclib是一种差异化的口服细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK 4/6）抑制剂，已开发用于与某些类型的乳腺癌和肺癌中的其他靶向疗法联合使用。CDK 4/6被认为是驱动细胞分裂的关键调节因子，它通过与一类叫细胞周期蛋白D（cyclin D）的蛋白结合，磷酸化视网膜母细胞瘤基因（Rb），释放转录因子E2F，进而促进细胞周期相关基因的转录，使细胞周期从DNA合成前期（G1期）进入到DNA复制期（S1期）。此前，lerociclib已在雌激素受体阳性，HER2阴性（ER+，HER2-）乳腺癌患者中获得初步临床数据。结果显示，该产品疗效显著，耐受性良好，可以较低的剂量限制性毒性（例如与CDK 4/6抑制相关的主要毒性之一中性粒细胞减少症）及可能较少的病患监护来连续给药。该产品目前正在开展两项1/2期临床试验，分别针对乳腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）。NMP已经接受嘉和生物Lerociclib的IND临床申请：针对中国患者进行PK桥接试验后，马上开展HR+/HER2- mRC（转移性乳腺癌）及eBC（早期乳腺癌）的相关临床研究。由此可见，lerociclib最早有望在2023年前就2线治疗HR+/HER2- mRC提交NDA。乳腺癌是全球女性高发的恶性肿瘤之一。据世界卫生组织国际癌症研究中心（IARC）统计：2008年全球女性乳腺癌新发病例达138万，占当年全部女性恶性肿瘤新发病例的22.9%。全球每年约45.8万人死于乳腺癌。据统计，我国每年约有16.9万女性确诊乳腺癌，每年有4.5万女性死于乳腺癌，乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤死亡原因之一， 我们衷心期盼CDK4/6抑制剂这一乳腺癌靶向新治疗方案对于晚期HR+/HER2-乳腺癌和其他特别是晚期实体瘤患者尽快带来福音。
