过去十年，药物靶标领域的格局发生了重大变化。尽管传统靶标（比如激酶等）依然是主方向，但是目前风向也慢慢从传统药物靶标转向更具挑战性的"不可成药"靶标。这些靶标通常包括无酶功能的蛋白质，而这些蛋白占据人体蛋白的80%左右。目前我们所知道的炙手可热的PROTAC技术在克服耐药和靶向不可成药靶点方面展现出了非常大的潜力。目前虽然大分子生物药（单抗，双抗，ADC以及干扰素）研发热潮一浪高过一浪，但是并不代表小分子药物的衰退，恰恰相反，小分子药物因其独特的优势（研发成本相对较低，工艺相对熟练），依然是新药研发的主战场，PROTAC技术作为新兴小分子药物研发的利器，有掀起小分子药物研发新浪潮的潜能。PROTAC全称为Proteolysis-Targeting Chimeras，即蛋白水解靶向嵌合体，是一种不同于抗体和传统小分子抑制剂的新型药物类型，其结构看起来像哑铃一样，通过一个"连接器"（linker）连接"兴趣蛋白的配体"以及"E3泛素连接酶的招募配体"。也就是说，PROTAC分子的一端与兴趣蛋白（即靶蛋白）结合，另一端与E3泛素连接酶结合。而E3泛素连接酶可通过将一种叫做泛素的小蛋白贴在靶蛋白上将其标记为缺陷或受损蛋白。之后，细胞的蛋白粉碎机（即蛋白酶体）会识别和降解被标记的靶蛋白。基于这种作用机制，利用PROTAC技术研发的药物也被称为靶向蛋白降解剂。 PROTAC分子设计（Ub:泛素；POI:目标蛋白）(参考文献2)2001年是PROTAC技术的元年，Craig Crews和Raymond Deshaies的团队在实验室中实现了利用泛素连接酶E3降解MetAP-2 enzyme，首次提出了PROTAC这个概念；2003年Crews团队通过微注射技术将PROTAC分子注射到一个完整的细胞中，实现了对雄激素和雌激素受体（AR和ER receptor）的降解，证明了PROTAC技术在细胞内应用的可能性。2004年，在引入一条多肽链之后，首 个可以穿透细胞膜的PROTAC分子被设计出来；同年，诺贝尔化学奖颁给了以色列科学家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美国科学家Irwin Rose，以表彰他们在泛素催化的蛋白降解方面做出的贡献。2008年是一个分水岭，之前的PROTAC分子被称为第一代PROTAC，作为概念验证是成功的，但是其弊端也很明显：需要在相对浓度比较高的情况下工作，而且多肽链的细胞穿透力比较差。而在2008年，全部由小分子构建的PROTAC药物模式出现了，它们对细胞的穿透性很高，被称为第二代PROTAC。2013年，关于PROTAC的体内研究表明PROTAC疗法可以抑制肿瘤的生长。此后进一步的研究表明PROTAC可以在非常低的浓度下，比如纳摩尔级浓度下工作。在2019年，PROTAC领域的先行者，Arvinas公司推动首 款PROTAC药物ARV-110 进入了临床的研究，这是一款针对男性前列腺癌的药物。3个月之后，Arvinas的第二款PROTAC药物，针对女性乳腺癌的ARV-471也进入了临床I期研究。近日，Arvinas宣布这两款药物在临床早期中均取得了积极的结果，前景非常光明。国外：布局PROTACs技术的初创公司中，研发进展最快的是Arvinas（、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics（靶向IRAK4的蛋白降解剂预计在2020年上半年开展临床试验）等，除此之外还有Captor therapeutics、nutrix、Cellida、Vividion等。这些公司几乎都受到资本市场的追捧。而大公司多以和小型Bio-Tech公司合作为主，包括基因泰克、辉瑞、阿斯利康、默沙东、安进、吉利德、勃林格殷格翰、葛兰素史克、新基、礼来、艾伯维、强生等等。国内：布局PROTACs技术的初创公司有嘉兴优博、上海睿因（Cullgen）、成都分迪科技、和径医药、海创药业、加科思、科伦药业、石药集团等，都处于研究的早期阶段。其中嘉兴优博属于PROTAC的第一梯队，拥有差异PROTAC蛋白降解TED平台。目前，嘉兴优博已经有1个药物准备进入临床前研究，预计融资后18个月申报IND。作为一项新技术，PROTAC也存在很多问题亟须解决，其中，降低分子量、缩短linker，甚至想办法去掉linker（如开发分子胶降解剂）是业界正在努力的重要方向之一。此外，寻找更多可用的E3泛素连接酶及其结合物是未来工作的重点之一。因为，在≥632个人类E3泛素连接酶中，约270个被认为与泛素蛋白酶体系统有关，目前只有不到10个被用于靶向蛋白质降解。另一些潜在需要解决的问题包括，如何改善大规模生产方案，提高产率，从而降低成本？如何克服PROTAC的耐药性，即当PROTAC分子无法降解某些蛋白突变体时该如何应对？
展望未来3-5年，一方面，靶向可成药靶点的PROTAC分子可能会获批上市；另一方面，一些靶向不可成药靶点的PROTAC分子会被开发出来，展现出PROTAC技术真正的优势，从而为一些目前难以治疗的疾病探索新的革命性疗法。PROTAC的出现，为小分子新药开发打开了一个广阔的新世界。首先，人体内有600多种泛素连接酶E3，目前PROTAC技术只用到了其中的几种，巨大的蓝海正在等待业界去探索。其次，PROTAC是一项非常新的技术，而正是由于这个技术出现的时间很短，目前只有为数不多的分子进入临床研究，比如前面提及的ARV-110和ARV-471，但尚未有产品真正获批。这是一个全新的赛道，生物医药产业的创新者和创业者有望在这个领域全新出发，目前很多公司正在加码对PROTAC的研发投入，每一个人都可能在下一个拐点来临之际实现弯道超车。PROTAC技术目前主要集中在肿瘤学领域和神经变性疾病（Tau）或炎症/免疫学（IRAK4和RIP2K）领域，取得的初步成果使人们对PROTAC寄予了厚望，这不仅是化学生物学和药物发现工具箱中的附加工具，而且还是成功的治疗方式。但是PROTAC的开发仍然存在许多挑战，还需要克服许多其他障碍，但是路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。1. Dhanusha A. Nalawansha and Craig M. Crews., PROTACs: An Emerging Therapeutic Modality in Precision Medicine, Cell Chemical Biology(2020),DOI:10.1016/j.chembiol.2020.07.020； 2.G.Burslem and C. Crews, Chem. Rev. 2017. 3.Mariell Pettersson, Craig M. Crews., PROteolysis TArgeting Chimeras (PROTACs) - Past, present and future., Drug Discovery Today: Technologies 2019, 31, 15-27. DOI: 10.1016/j.ddtec.2019.01.002； 4.https://www.nature.com/articles/nature13527； 5.https://pubs.rsc.org/en/content/ebook/978-1-78801-686-5.
