摘要
上海华奥泰生物药业股份有限公司（以下简称“华奥泰”）与韩国Eutilex合作开发的重组人源化IgG1型抗CD137（又名4-1BB）单克隆抗体激动剂HOT-1030项目，今日在中国上海市胸科医院完成首例患者给药，患者情况正常. 目前合作伙伴Eutilex已拿到美国FDA批件，预计今年5月在美国启动临床I期研究。华奥泰CEO朱向阳博士表示：临床前研究表明HOT-1030在安全性和有效性上有很好的平衡，后续会进一步探索它和不同分子的联用机制，临床团队也将继续加速推进，争取早日为广大患者带来更多治疗选择。
关于HOT-1030 HOT-1030为靶向4-1BB的配体非阻断型激动性抗体，分子特点如下： 1）靶点亲和力高：HOT-1030能特异性与人4-1BB结合，亲和力为2.25E-10M。 2）结合表位优：HOT-1030主要与人4-1BB胞外区的CRD1区域结合，不阻断4-1BB与其配体4-1BBL的正常结合，与配体阻断型抗体相比，应具有更好的疗效。 3）信号重塑与增强：HOT-1030与4-1BB结合后形成的共刺激信号可有效诱导肿瘤浸润性CD8+T细胞的增殖分化，增强细胞毒性T淋巴细胞（CTL）功能活性，调控肿瘤微环境从免疫抑制状态向免疫正常化状态转化，增强 CTL的抗肿瘤活性。与国外在研同类药物相比，HOT-1030抗肿瘤活性与之相当或更优。 4）肝毒风险低：HOT-1030由于其重链 Fc段引入突变，在消除或减弱ADCC/CDC作用的同时也减弱了与FcγRIIb的亲和力，可有效降低潜在的ADCC/CDC引发的不良反应及FcγRIIb交联导致4-1BB信号过度激活所诱发的肝毒性风险。 HOT-1030作用机理示意图 市场竞争情况 目前以4-1BB为靶点的药物均尚未上市，研究进度最快的是BMS的IgG4型Urelumab和Pfizer的IgG2型Utomilumab，目前均处于临床Ⅱ期，临床主要拟用适应症为实体瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤等。 除了以上两大制药巨头外，越来越多的国内外研究机构和公司开始布局该靶点，包括CD137单抗/双抗，与其他免疫检查点抑制剂单抗或化疗的联合治疗，以及Car-T等细胞治疗手段应用，相信这个靶点在未来的潜力会不断被挖掘出来。
