阿普米司特的故事：“银”影之下的一束亮光

阿普米司特（apremilast）最初由新基（Celgene）公司研发。2019年 11 月 20 日百时美施贵宝完成对新基的并购，次日（11 月 21 日）安进公司即宣布成功完成对阿普米司特的全球权益的收购。之后阿普米司特扩展适应症的获批和市场表现印证了安进的独到眼光——这款口服小分子药物是目前唯一用于中度-重度斑块状银屑病（plaque psoriasis）和银屑病关节炎（psoriatic arthritis）的小分子创新药物。

目前，阿普米司特已在50 多个国家和市场获批，包括美国、欧盟、日本和中国大陆。作为一款临床急需境外新药，阿普米司特曾被中国国家药品监管局药品审评中心纳入优先审评，其差异化治疗给全球的银屑病患者的临床治疗需求带来了更优的新选择。2021年8月17日，安进宣布，欧泰乐^®（英文名：Otezla^®；通用名：阿普米司特，apremilast）在中国获批，用于治疗符合接受光疗或系统治疗指征的中度至重度斑块状银屑病的成人患者。

达拉·托雷斯（Dara Torres）是世界泳坛的一个传奇，她5次参加奥运会，总共拿下了12枚奖牌。

她也是一名银屑病患者。1992年参加巴塞罗那奥运会训练时，托雷斯穿着泳衣，身上的红斑暴露在外，周围的人都在看她，让她感觉很不舒服。虽然并没有人直接问她是怎么回事，但她估计他们可能非常担心会被传染。

托雷斯曾经一度想彻底放弃她从小热爱的游泳运动，不再参加奥运会了，但她的皮肤科医生鼓励她说：“嘿，你去吧，你应该展现自己。世界上每个人的身体都有各种问题，你不应该因此而被歧视。”她在成为美国国家银屑病基金会（National Psoriasis Foundation）大使时，拍摄了一段公益视频，公开了她的病情：“没有什么能阻止我训练和比赛，银屑病也不能…… 这（指银屑病）是一种严重的疾病……但它不会传染。”

美国游泳运动员达拉·托雷斯图片|视觉中国

2008年，41岁体育高龄、产后刚满16个月的托雷斯重返泳坛，在北京奥运会上参加了3项短距离游泳比赛，均获得银牌，成为奥运史上年龄最大的游泳奖牌获得者。她充分展示了银屑病患者勇敢面对疾病的精神面貌，获得世人的称赞。

古老的疾病

银屑病亦称“干癣”或“牛皮癣”，其主要症状是出现干燥、片状的皮肤斑块，然后以浅色鳞屑的形式剥落，故称“银屑病”。^[1]这种慢性皮肤疾病由来已久，明确的文字描述都可以追溯到公元前 400 年左右。

根据银屑病基金会的说法，其实早在公元前2000多年，古埃及人就已经记录了多种（应该包括银屑病在内的）各种皮肤病的治疗方法，包括涂抹猫和狗的粪便、鹅油、混合海盐的洋葱和尿液，等等。公元前400年前后，古希腊 “医学之父”希波克拉底将干燥、片状的皮肤斑块等症状描述为“lopoi（意思是表皮）”，写进了医书，才有了正式的文字记载。

限于当时的认知，希波克拉底的描述没有细分不同的皮肤病，把牛皮癣和包括麻风病在内的几种病混为一谈。直到公元前100年前后，著名的希腊医生盖伦（Galen）首先使用“psora”一词来定义这种会产生鳞屑的皮肤病，认为它涉及眼睑、眼角和阴囊等处发痒的鳞屑。我们现在知道了银屑病可以发生在身体任何部位的皮肤，而盖伦医生注意到的这些区域很可能是当时发现的病变最常见的地方。

但是在接下来的漫长时光里，银屑病和麻风病还是继续被混淆。因为麻风病是高度传染性的，患者需要通过隔离来防止扩散，长期以来一直遭遇严重的社会歧视。虽然银屑病并不是传染病，但因为许多银屑病患者被误诊为麻风病，所以接受了相同类型的“治疗”，当然也包括社会孤立、宗教迫害等不公的待遇。在1300年代，甚至还发生过将银屑病（亦或麻风病）患者置于火刑柱上焚烧处死等惨无人道的恶性事件。

1809 年，英国医生罗伯特·威兰（Robert Willan，1757~1812）率先创立的“皮肤科（Dermatology）”作为医学的一个专门学科，成为人类历史上第一位皮肤病专科医生（Dermatologist），是当之无愧的“皮肤病学之父”。威兰也是第一位对银屑病病变进行明确描述的医生，他还对不同类型的银屑病进行了图示，包括红色点滴状斑块等，对之后的银屑病诊断起到了巨大的作用。

1818 年，有“法国皮肤病学之父”美誉的著名皮肤科医生让·路易斯·阿里伯特（Jean-Louis-Marc Alibert ，1768~1837）的研究结果把看似风马牛不相及的银屑病（皮肤病）与一种关节炎（骨科疾病）联系了起来，被后人定义为“银屑病关节炎”。

1841年，奥地利皮肤病学家斐迪南·冯·赫布拉（Ferdinand Von Hebra）创立了新维也纳皮肤病学院（New Vienna School of Dermatology），为现代皮肤病学的研究和发展奠定了基础。赫布拉将现代研究方法应用于皮肤病学研究，他的研究成果使得医学界对该学科产生了广泛的兴趣。他首先确认银屑病与麻风病是完全不同的疾病，还因从银屑病的描述中去除“麻风”一词而闻名医学界，最终将这两种疾病彻底分开。

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奥地利皮肤病学家斐迪南·冯·赫布拉

毫不夸张地讲，现代皮肤病学就是伴随着我们对银屑病的研究而发展起来的。

研究前赴后继

虽然说人类认识银屑病已经有很长的历史了，但是对银屑病的起因却所知甚少，所以其治疗也没有突破，长期留在“试错”的阶段。

古埃及人用过的鹅油除了油润皮肤，当然是不会有其它作用的。其后的几千年里，世界各地的传统医学尝试了许多种动物和植物来源的外用膏药，结果也都差不太多。在近代，煤焦油一度成为很常见的银屑病外用药治疗方法，后来又从中发展出了将煤焦油与早期形式的紫外线光疗相结合的格克曼（William Goeckerman，1884~1954）疗法，并一直沿用至今。因为光照可以减缓受影响皮肤细胞的生长，但是除了暂时性的缓解之外，一直也没有实锤的证据支持这些常规局部疗法或光疗对银屑病有切实的有效性。

1950 年代，皮肤科医生终于取得了突破性的进展，他们发现外用的皮质类固醇软膏（topical corticosteroids）有助于缓解银屑病的症状，使之逐渐成为银屑病的一种主要治疗方法。用皮质类固醇软膏治疗银屑病虽然有效果，但是与其它大多数激素类药物一样，也存在着严重的副作用，只能起到短期的缓解，并不能治愈。但是这种方法的成功为研究银屑病的致病机理提供了一个重要的新思路。类固醇药物的抗炎症作用是已知的，如果局部抗炎能缓解银屑病的症状，那么银屑病好像应该与炎症相关。如果真的如此，那么前面提到的“银屑病关节炎”就很容易解释了，因为关节炎也是炎症性疾病。

于是，医学前沿的专家们开始研究银屑病与炎症的关系，其中最重要的发现来自于英国医学家约翰·莫尔（John M. Moll）和维纳·赖特（Verna Wright，风湿病学家）的研究。1973年，他们联合发表了一篇名为“银屑病关节炎”的论文，其中详细介绍了他们对该病的研究结果，此后被业界同行引用了数千次。这篇论文是银屑病研究历史上的一个重要里程碑，因为它具体描述了银屑病关节炎的特征和独特性，确立了银屑病与炎症的密切联系，还将它与类风湿关节炎区分开来。

随着现代分子生物学的迅速发展，银屑病学的研究也不再局限于皮肤的表层，而是深入到了人体免疫系统，因为炎症正是免疫系统对外界刺激（可以是感染，也可以是创伤等等）的保护性过激反应。

所以过了千禧年之后，银屑病机理与治疗的研究也就聚焦到了炎症因子上。

炎症因子

日常生活中，我们经常会听到“发炎”这个词，在绝大多数情况下，“发炎”所描述的情况是感染及其并发的炎症这两个组成部分，但是感染（infection）和炎症（inflammation）是有本质区别的。感染是描述微生物（细菌、病毒、真菌等）入侵的作用，而炎症则是描述身体的免疫反应。但由于感染会不可避免地引起炎症，比如新冠病毒的入侵会引起肺炎，大家习惯上就用“发炎”来形容。

除了感染会引起炎症之外，许多其它的因素也会引起炎症。这时免疫细胞就会释放一些信号分子，亦称细胞因子（cytokine），起到加强炎症反应作用。炎性细胞因子（inflammatory cytokine）或促炎细胞因子（proinflammatory cytokine）包括各种白介素（Interleukin，缩写IL），如IL-1、IL-12 和 IL-18，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ （IFN-γ ）和粒细胞-巨噬细胞（macrophages）、集落刺激因子 (GM-CSF) 等。这些炎症因子在介导先天固有免疫反应（innate immune responses）中起着非常重要的作用。

既然有促炎因子，那么也就有抗炎因子，它们在抗炎调节回路中发挥作用，是消炎和镇痛的一种可能的治疗方法。促炎与抗炎两者之间的平衡是维持健康所必需的。炎症因子的过度和长期产生会导致炎症性疾病，有许多种不同的表现形式，例如动脉粥样硬化、癌症等等，当然也包括银屑病及其相关的病症。最新研究成果还显示，炎症因子的失调很有可能跟抑郁症及其他神经系统的疾病有关。

治疗炎症性疾病就要想办法降低炎性细胞因子或抑制其调控回路。

在21世纪初期，生物疗法取得了突破，首先被引入用于治疗银屑病和银屑病关节炎。这种方法通过阻断特定免疫细胞以及免疫系统中的某些蛋白质，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的作用，从而发挥疗效。与之前的治疗不同，生物疗法是通过注射或静脉输注给药的全身性药物，这是银屑病和银屑病关节炎治疗的一个巨大的转折点。一些医生看到的不仅仅是症状的改善，他们甚至开始看到银屑病患者症状完全清除。

与此同时，小分子靶向药物的研发也非常活跃，其中一个被称为PDE4的靶点引起了多方面的密切关注。

PDE4的全称是环核苷酸磷酸二酯酶（cyclic nucleotide phosphodiesterase 4），有多个不同的亚型，比如PDE4A、PDE4B等等。PDE4 酶家族是免疫细胞中最普遍的磷酸二酯酶，它们主要负责水解免疫细胞和中枢神经系统细胞内的环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，缩写 cAMP）。环磷酸腺苷cAMP是非常重要的细胞调节的第二信使，而PDE4则是通过调节环磷酸腺苷的细胞浓度在免疫细胞的炎症信号转导中发挥作用。因此，制药界对选择性 PDE4 抑制剂开发产生了极大的兴趣，希望研发出能治疗免疫性疾病的创新药。

可能与PDE4的调节回路相关的疾病很多，早期的聚焦主要在中枢神经方面的适应症。通过动物疾病模型试验，我们已知 PDE4 抑制剂具有改善长期记忆、促进觉醒、神经保护等作用，所以PDE4 抑制剂被尝试用于多种中枢神经系统疾病，例如重度抑郁症、焦虑症、精神分裂症、帕金森病、阿尔兹海默病、多发性硬化症、注意力缺陷多动症障碍、亨廷顿病、中风、自闭症等。另外一大类适应症就是炎症性疾病，如慢性阻塞性肺病 (COPD)、哮喘和类风湿关节炎、银屑病及银屑病关节炎。

新的篇章

咯利普兰（rolipram）是一个很有代表性的早期 PDE4 抑制剂，由先灵葆雅公司（Schering Plough，2009年被默沙东并购）在 20世纪90年代初期发现并着手开发。当时的首选适应症为抑郁症，但是在临床试验中，咯利普兰的给药剂量受到胃肠道副作用的限制，不能以足够高的剂量取得疗效而被迫中止。

后来，咯利普兰成了好几家制药公司开发PDE4抑制剂药物的原型分子，许多临床前的概念验证都是用这个分子来完成的，其中的一家公司就是新基制药。当时新基的项目团队认为靶向抑制 PDE4 可以抑制某些促炎因子的产生，同时增加抗炎因子的产生，进而导致免疫细胞在皮肤和关节等部位的浸润减少，从而缓解银屑病和银屑病关节炎等炎症性疾病。

开发PDE4抑制剂，主要的难点在于选择性，除了几个亚型之间的选择性，还有不同PDE酶家族之间的选择性。前面说了，磷酸二酯酶是一个大家族，PDE4只是其中的一族，如何让小分子抑制剂做到对于PDE4的高选择性是很有挑战性的。

在PDE4家族内部至少有A、B、C和D四个亚型。这四个亚型的相似程度更高，但却又有不同的功能，目前的研究也不是十分透彻。通过培育PDE4A基因敲除的小鼠（该小鼠体内完全没有PDE4A），研究人员发现 PDE4A很可能在调节焦虑和情绪记忆中发挥作用；PDE4B的活性改变则被认为与精神分裂症和双相情感障碍有关。它很有可能参与调节认知，因为 PDE4B 活性的降低可以改善小鼠模型的记忆力和长期可塑性；PDE4C很少存在于中枢神经系统，而主要在外周（中枢神经之外）表达，因此很可能与银屑病和银屑病关节炎等炎症性疾病相关；PDE4D 相当复杂，至少有 9 种不同的异构体，有迹象表明这个亚型似乎与 PDE4 抑制剂的催吐和抗抑郁作用有关，而其中一个异构体PDE4D7 的表达被提议作为检测前列腺癌的生物标记物，复杂程度可见一斑。这也显示了为什么早期的PDE4抑制剂项目都是针对改善认知和减缓抑郁的，但是都还没有取得成功。

PDE4靶点四个亚型的研究

新基公司开发的小分子PDE4抑制剂阿普米司特能抑制来自所有四个亚家族（A1A、B1、B2、C1 和 D2）的 PDE4 亚型，但是抑制活性有一定的差异化（IC50 值在10~100 nM的范围内）。很重要的是，阿普米司特对PDE4家族以外的其他PDE、激酶、酶或受体都没有明显的抑制，是选择性很高的PDE4抑制剂。^[2]

新基的研究人员以实验用貂为动物疾病模型，在其肺中性粒细胞中测试了阿普米司特对先天固有免疫的影响，同时监测已知的PDE4 抑制剂可能引起的胃肠道副作用（恶心和呕吐）。总体而言，阿普米司特的药理作用与靶向 PDE4 抑制剂的药理作用一致，对先天免疫反应具有选择性作用，与其胃肠道副作用相比具有宽泛的治疗指数（用于衡量药物疗效与安全性的一个比值）。这些临床前的药理学和耐受性实验结果为阿普米司特的临床研究提供了有力的支持。

临床疗效

银屑病是一种慢性、复发性、免疫介导的多系统疾患。中至重度银屑病可降低生活质量甚至致残，传统药物（甲氨蝶呤、阿维A、环孢素及其他药物）有效性有限且存在多种可能的副作用。

阿普米司特已在全球的临床研究中被证明具有治疗效果并且耐受性良好，为口服途径给药，具有全新的作用靶点，其中最主要的是两项大型临床研究ESTEEM1与ESTEEM2，都显示了积极数据。这两项临床研究均为国际多中心、随机、双盲和安慰剂对照的严格临床试验，共纳入1255例银屑病患者，按2:1比例随机分为两组分别接受阿普米司特与安慰剂治疗至16周，随访时间长达5年。^{[3, 4]}

临床研究结果充分证实，阿普米司特治疗银屑病可显著改善整体和特殊部位皮损，并迅速有效改善患者生活质量（见下图）。^{[3, 4, 5]}两项关键性Ⅲ期临床研究ESTEEM 1＆2表明，阿普米司特治疗中重度斑块状银屑病患者16周时，达到PASI（银屑病皮损面积和严重程度指数）75和PASI 50的患者比例分别为33.1％^[3]和55.5％^[4]，显著优于安慰剂；同时，阿普米司特显著改善患者指甲、头皮和掌跖等难治部位病变^[4] 。

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PASI：银屑病面积与严重性指数；ScPGA：头皮医生整体评分；NAPSI：甲银屑病严重性指数；DLQI：皮肤病生活质量指数；VAS：视觉模拟评分

正如前文所述，促炎和抗炎细胞因子之间的平衡是维持健康所必需的。阿普米司特可以降低多种促炎因子的表达，同时提高某些抗炎因子表达，从而有效调节免疫系统的炎症反应，治疗和控制银屑病。阿普米司特的成功除了有效调节了促炎和抗炎细胞因子之间的平衡外，还有一个很重要的因素，那就是作为小分子口服药物在疗效、安全和依从性方面的重要突破。

阿普米司特的作用机制

根据《美国皮肤病学会杂志》发表的一项对银屑病和银屑病关节炎的跨国研究报告，有高达57%银屑病患者在使用传统口服治疗时因为药物安全性、耐受性或有效性问题而停止治疗；而使用注射的生物制剂的患者也有45%停止治疗，依从性不高。^[6]

上文提到的ESTEEM 1&2临床研究的三年长期随访结果显示，阿普米司特治疗银屑病安全性良好，未出现肝肾毒性与骨髓抑制等严重不良反应，未出现结核复发；常见的不良反应包括腹泻与恶心等，大部分是轻中度，且多可于1个月内缓解。 ^[7]

《欧洲寻常型银屑病系统治疗指南（2020年）》等权威指南均指出，使用阿普米司特治疗银屑病期间，患者无需进行常规实验室监测^[8]，用药更为方便，大大提高了患者服药的依从性。

除了治疗银屑病，阿普米司特对银屑病关节炎、白塞病（Behcet syndrome，一种全身性免疫系统疾病，属于血管炎症的一种）导致的口腔溃疡等疾病也有较好的治疗效果。银屑病关节炎是一种致残性慢性疾病，症状表现在身体多个关节部位。白塞病也是一种很难治疗的、罕见的慢性多系统炎症性疾病。目前阿普米司特已在全球50多个国家和市场获批，其在美国获批的适应症包括用于治疗成人活动性银屑病关节炎、用于治疗符合接受光疗或系统治疗指征的中度至重度斑块状银屑病的成人患者、以及用于治疗与白塞病相关的成人口腔溃疡患者。^[9]

与之前针对表皮斑块等症状为目标的治疗方法不同，阿普米司特作用于全新的作用靶点，通过调节患者的免疫系统的炎症信号通路，让银屑病患者获益，大大提高了他们的生活质量。

走出“银”影

尽管银屑病在全球范围内影响了大约 1.25 亿人，但是公众的关注度却不高，很少有患者愿意公开自己的病情，他们或多或少地存在羞耻感。

银屑病大多发生于躯干与四肢，对外观的影响比较明显，经常在公共场所受到孤立和歧视等不公的待遇。这很大程度上是由于公众对疾病的误解，不少人认为银屑病是会传染的。

还有部分银屑病患者在一些特殊部位受累，包括头皮、肛门、生殖器、掌跖、指甲等处，除了影响外观之外，对生活质量的影响也很严重。以头皮银屑病为例，超过50%银屑病患者可能在头皮部位出现皮损，与某些传染性的头皮疾病很类似，所以不少银屑病患者终年与长袖、长裤及帽子为伍，羞于以真相见人。

2020年5月，南京一位年仅30岁的男性银屑病患者坠楼自杀，引发了众人的深思。一项中国银屑病疾病负担和生存质量调研报告显示，过去一年中，89% 的患者表示有精神压力；78% 的患者曾遭受过歧视的经历；更令人触目惊心的是，有 34% 的患者因患银屑病而有自杀念头，其中5% 的患者过去一年曾实施过自杀行为。^[10]

10月29日是世界银屑病日，这个疾病日的设立是为了提高人们对银屑病及其患者的正确认识，给予银屑病患者应有的重视和尊重，同时鼓励和支持银屑病的研究和治疗。我们希望能在不久的将来，有更多的有效药物可以治疗这个疾病，让所有的银屑病患者从“银”影里走出来，跟大家一起，在阳光下愉快健康地生活。

2021年10月于新泽西

注释

[1] 银屑病（psoriasis），俗称“乾癬”，又稱“白疕”或“牛皮癣”；银屑病关节炎（psoriatic arthritis, 缩写PsA)，是一种与银屑病有关的炎症性肌肉骨骼疾病。

[2] Schafer, P., Apremilast mechanism of action and application to psoriasis and psoriatic arthritis, Biochemical Pharmacology, 2012, 83(12), 1583-1590.

[3] Papp K, Reich K, Leonardi C. L, et al. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, in patients with moderate to severe plaque psoriasis: results of a phase III, randomized, controlled trial (Efficacy and Safety Trial Evaluating the Effects of Apremilast in Psoriasis [ESTEEM]1). J Am Acad Dermatology, 2015, 73(1), 37-49.

[4] Paul C, Cather J, Gooderham M, et al. Efficacy and safety of apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis over 52 weeks: a phase III randomized controlled trial (ESTEEM2). Brit J Dermatology, 2015, 173(6), 1387-1399.

[5] Rich P, Gooderham M, Bachelez, Herve, et al. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with difficult-to-treat nail and scalp psoriasis: Results of 2 phase III randomized, controlled trials (ESTEEM 1and ESTEEM 2). J Am Acad Dermatology, 2015, 134.

[6] Lebwohl, M. G., Bachelez, H., Barker, J., Girolomoni, G., Kavanaugh, A., Langley, R. G., & van de Kerkhof, P. C, Patient perspectives in the management of psoriasis: results from the population-based Multinational Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis Survey, J Am Acad Dermatology, 2014, 70(5), 871-881.

[7] Crowley J,Thaçi D,Joly P,et al.Long-term safety and tolerability of apremilast in patients with psoriasis:Pooled safety analysis for≥156 weeks from 2 phase 3,randomized,controlled trials(ESTEEM 1 and 2).J Am Acad Dermatol.2017 Aug;77(2):310-317.e1.doi:10.1016/j.jaad.2017.01.052.Epub 2017 Apr 14.

[8] Nast A, Smith C, Spuls, P. I, et al. EuroGuiDerm Guideline on the systemic treatment of Psoriasis vulgaris - Part 1: treatment and monitoring recommendations. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2020, 34(11), 2461-2498.

[9] 阿普米司特尚未在中国获批用于银屑病性关节炎和与白塞病相关的口腔溃疡治疗。

[10] http://health.people.com.cn/n1/2018/1030/c14739-30370519.html

作者简介

贵柏曾在默沙东新药研究院工作多年，潜心钻研药物化学，颇有建树。几年前回国加入药明康德，从事业务开发、项目管理和驻美运营。梁博士是《新药的故事》一书的作者。他以长期的积累、独特的视角和生动的文字，通过《老梁说药》栏目讲述新药研发“背后的故事”，令人耳目一新，脑洞大开。梁贵柏博士目前是偕怡制药联合创始人兼首席科学家，欢迎读者通过邮箱gbliang55@hotmail.com与梁博士联系。

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