近期，一个炎症领域的“老”靶点PDE4抑制剂屡屡出现在业界的视野。10月4日，Arcutis Biotherapeutics向美国FDA提交了PDE4抑制剂罗氟司特（roflumilast）乳剂的新药上市申请（NDA）；9月28日，信达生物引进一款处于临床2期的潜在“best-in-class”PDE4抑制剂orismilast，合作金额超2.6亿美元；8月6日，安进（Amgen）的口服PDE4抑制剂阿普米斯特片（apremilast）正式在中国获批，适应症为银屑病。
公开资料显示，早在20世纪80年代，就有研究发现人体炎症反应调节异常与PDE4的活性有关。随着研究的进行，目前已有越来越多的疾病被发现与PDE4有关。那么，PDE4有哪些作用机制？作为药物靶点研发的历史是怎样的？目前的最新进展有哪些？PDE全称为磷酸二酯酶(phosphodiesterase)，是包括11个家族（PDE1~PDE11）的超级酶家族，可以催化第二信使cAMP和/或cGMP水解，对细胞代谢发挥重要作用。而作为PDE家族的一员，PDE4通过特异性水解cAMP而调控促炎、抗炎细胞因子的产生，从而发挥一系列作用。研究发现，抑制PDE4活性可以使细胞内cAMP水平升高，激活蛋白激酶A（PKA），从而抑制NFκB和NFAT等信号通路而减少下游细胞因子和趋化因子的释放。这些因子控制炎症介质如IL-2、IL-4、IL-6、IL-31和TNF-α的表达，继而可以调控T细胞、Th2细胞等细胞的炎症反应，如中性粒细胞脱颗粒、趋化和对内皮细胞的黏附。除此之外，由于PDE4在免疫细胞、上皮细胞和脑细胞中都有分布，抑制PDE4会产生非常广泛的抗炎作用。除了T细胞和Th2细胞，抑制PDE4还可以抑制巨噬细胞、树突状细胞（DC）、Th1、Th17细胞的炎症反应，并干扰B细胞的表型和功能。此外，抑制炎症介质还能增强角质形成细胞和上皮细胞的屏障功能。
▲PDE4抑制剂在炎症反应调节中的作用（图片来源：参考资料[3]）基于这些作用机理，PDE4抑制剂被开发用于治疗多种炎症性疾病，包括银屑病、神经炎症、慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘、强直性脊柱炎（AS）、炎症性肠病（IBD）、特应性皮炎、类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）等等。最早进入临床开发的PDE4抑制剂为咯利普兰（rolipram），但恶心、呕吐等副作用限制了其进一步开发。在咯利普兰的基础上，罗氟司特、阿普米斯特和克立硼罗（crisaborole）相继被开发，并成为目前获批上市的PDE4抑制剂。2011年3月，FDA批准由Nycomed公司和Forest公司共同提交的罗氟司特治疗COPD的上市申请，这是第一个通过FDA批准上市的PDE4抑制剂。此前，罗氟司特已经于2010年在欧盟和加拿大获批上市，并以Daxas为商品名销售。作为一款上市超过10年的产品，罗氟司特的权益也随着公司之间不断调整架构而几经辗转，最终其全球权益随着阿斯利康（AstraZeneca）对武田（Takeda）呼吸系统业务的收购而花落阿斯利康。罗氟司特成功用于临床，也使科学界开始思考将其用于其他的炎症性疾病，尤其是与COPD具有相似疾病机理的哮喘。Clinicaltrials.gov网站显示，与罗氟司特有关的临床试验达到了100项至多，适应症除了COPD外，还有哮喘、银屑病以及淋巴瘤等肿瘤领域疾病。还有临床研究显示，罗氟司特具有改善人类认知功能的潜能，有望治疗中枢神经系统（CNS）疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病等。阿普米斯特由百时美施贵宝（BMS）旗下新基（Celgene）公司开发，于2014年3月首次被FDA批准治疗银屑病关节炎（PsA）。2019年8月，安进以134亿美元收购了阿普米斯特。银屑病是一种多因素导致的慢性系统性炎症性疾病，中至重度银屑病严重降低生活质量，传统药物治疗效果有限且存在多种潜在毒性。而PsA是一种与银屑病相关的炎性关节病，伴随银屑病皮疹并导致关节和周围软组织疼痛，严重者可导致残废。PDE4存在于与银屑病发病机制有关的炎症细胞中，阿普米斯特可抑制外周血单核细胞中TNF-α和其他多种促炎性介质的生成，达到抗炎作用。阿普米斯特也有望治疗多种炎症性疾病。目前阿普米斯特已在美国获批治疗：1）适合光疗或全身治疗的中度至重度斑块型银屑病患者；2）患有活动性银屑病关节炎的成年患者；3）患有与白塞病相关口腔溃疡的成年患者。今年8月，阿普米斯特片也在中国获批治疗银屑病。第三个被FDA批准的PDE4抑制剂为局部外用克立硼罗软膏，于2016年获批治疗2岁及以上儿童和成人轻度至中度特应性皮炎。特应性皮炎又名湿疹，也是一种常见的炎症性皮肤病，其特征为皮肤增厚、苔癣样硬化、表皮脱落、纤维化丘疹等，通常伴随着皮肤的瘙痒。克立硼罗可以抑制Th2型细胞因子产生，显著减少特应性皮炎患者临床症状和体征，改善疾病严重程度，为特应性皮炎患者提供了一种重要的非激素替代疗法。克立硼罗软膏最初由生物医药公司Anacor研发。2016年5月，辉瑞（Pfizer）以52亿美元收购了Anacor，获得了这款已经处于后期开发阶段的候选药物。根据当时的新闻稿，克立硼罗软膏的3期临床试验数据作为“压轴戏”在2016年的美国皮肤病协会年会上进行了发布。目前，克立硼罗软膏也已经在中国获批上市，适应症为2岁及以上轻度至重度特应性皮炎。
▲炎症性疾病的病理表现和相应的PDE4抑制剂（图片来源：参考资料[3]）过去几年中，PDE4抑制剂的研发取得了诸多进展，为炎症性疾病患者提供了有效的治疗方法。与此同时，更多的PDE4抑制剂正在研发中。根据2018年发表在Front Pharmacol上的一篇综述，有超过20款PDE4抑制剂正在开发，用于治疗上述各种炎症性疾病。时至今日，PDE4抑制剂的开发依然热度不减。根据《中国药科大学学报》2021年4月的一篇综述，仅针对COPD适应症，就有至少7款PDE4抑制剂处于2期或3期临床试验阶段。如葛兰素史克（GSK）研发的口服型PDE4抑制剂西洛司特（cilomilast），1期和2期临床研究结果显示其可显著改善患者肺功能，目前正处于3期临床试验阶段。另一个PDE4抑制剂替托司特（tetomilast）由大冢制药（Otsuka Pharmaceutical）研发，具有半衰期长、生物利用度高等特征，目前正进行2期临床试验。
▲正在COPD中进行临床开发的PDE4抑制剂（图片来源：参考资料[7]）
目前在开发的PDE4抑制剂，尽管呕吐等副作用相较于咯利普兰已经有明显的改善，但仍然限制了其临床应用。这是因为，PDE4包含4个亚型（PDE4A~PDE4D），研究发现PDE4D的抑制可能与呕吐等胃肠道副作用相关，但各种亚型的活性位点具有高度相似性，而大多数PDE4抑制剂无法区分不同亚型。通过设计有效的异构体能提高PDE4抑制剂对某种亚型的高度选择性，减少不良反应。这是新一代PDE4抑制剂的研发方向，但目前还处于初步研究阶段。相比之下，改变PDE4抑制剂给药途径或许可以更有效地减少胃肠道不良反应。如吸入制剂、外用乳膏制剂都可以减少药物全身暴露，使副作用最小化和治疗窗口最大化。开头提到的罗氟司特乳剂就是改变给药途径的代表。不久前，Arcutis公司宣布这款罗氟司特乳剂（ARQ-151）在治疗斑块状银屑病的两项关键性3期临床试验中获得积极结果。总计881名患者接受了0.3%罗氟司特乳剂或赋形剂乳剂的治疗。试验结果表明，罗氟司特乳剂达到试验的主要终点以及一系列次要终点。公司新闻稿指出，一旦获批，这将是第一个用于治疗银屑病的局部外用PDE4抑制剂另外，开发混合抑制剂也有望降低不良反应、提高疗效，如近几年研究发现双靶点PDE3/4抑制剂对气道炎性疾病有益。Verona Pharma公司正在开发的ensifentrine（RPL554）是一款潜在“first-in-class”吸入型双靶点PDE3/4抑制剂，双重抑制机理使其能够凭借单个化合物同时实现支气管扩张和抗炎效果。在Verona公司对中重度COPD患者进行的2期临床研究中，RPL554对肺功能和包括呼吸困难在内的症状都有显著的、具有临床意义的改善。该产品目前正在进行一项全球范围的3期临床试验。今年6月，Verona公司授予优锐医药在大中华区临床开发和商业化RPL554的独家权利，这项授权合作金额达2.19亿美元。尽管PDE4靶点的研究历史已经跨越几十年，但人们仍然没有完全清楚PDE4的作用机理。科学研究没有尽头，期待未来PDE4抑制剂能发挥更大的作用，造福患者！
