FDA针对信迪利单抗（sintilimab）联合化疗一线治疗非小细胞肺癌新药上市申请(BLA)召开的肿瘤药物专家委员会议（ODAC会议）可以说是2月份医药行业最为关心的大事件之一。
医药魔方也邀请几位在创新药企业担任不同角色的嘉宾，站在这一具有行业风向标意义的特殊节点做一讨论。
医药魔方：您是否观看了ODAC会议？如果有，请问从FDA与药企的对话中，令您印象深刻的点有哪些？
吕小宾博士：是的，我观看了整个美国 FDA ODAC会议，会议上讨论了申办方是否需要额外的适用于美国病人和美国医疗的临床试验证明，才能在美国批准信迪利单抗治疗非鳞状非小细胞肺癌。这是一个在中国获批的“me-too”药物仅以临床设计和数据在美国争取FDA批准的深度测试案例。
会议的结论反映了申办方面临的几个主要挑战：试验未能反映美国人口的患者群体的多样性、对照组不能反映当前美国护理标准水平（SOC）和医疗实践、主要和次要疗效终点的选择不符合标准、知情同意书没有根据要求及时更新，不良事件和伴随用药的漏报等。
但更关键的是该适应症在美国已经有可用的替代疗法，并非未被满足的医疗需求，大多数委员会成员认为并没有迫切地批准这种药物的需要。对于创新药物而言，创新比减价更重要，低价并非“me-too”药物进入美国市场的关键因素，FDA也表示过便宜不是他们作为监管部门考虑的事情，创新药物是否能定位未被满足的医疗需求才是申请企业应当重点关心的问题。
当然，如何反映美国患者群体的多样性和对照组的设计也是一个很难纠正的挑战。为了解决患者群体问题，ODAC 委员会以多数意见通过，推荐了一项国际性多区域临床试验 (MRCT)，这将要求申请人组建出一个庞大的临床试验地点网络并且要具备更多的资源和经验。除此之外，还有另一种会议没有讨论的可能性——申请人本来可以将临床试验转移到美国。当然，这也会大大增加试验的成本，但成本不在FDA 决策过程的考虑范围内。
对照组的设计问题也很棘手，因为SOC是在不断发展进步的。在最初的方案设计中，对照组仅由化疗组成，这就是当时的 SOC。但是不巧，在信迪利单抗临床试验开始时，pembrolizumab(Keytruda) 和化疗的组合疗法又成为了美国的 SOC。当 Keytruda 最终在中国上市时，临床试验的患者累积已经达到 80% 左右，根本来不及改变对照组的设计了。
主要终点的选择也很重要。FDA 和委员会一再表示，作为来衡量整体治疗效果的标准，总生存期 (OS) 是优于 mPFS的。但是OS需要更长的时间才能完成数据收集。
医药魔方：公司内部通过这次ODAC会议的学习后，对产品开发及注册战略方面有哪些新的启示或建议？
吕小宾博士：首先在产品开发策略上，公司会以满足和解决“未被满足的医疗需求”为出发点，坚持正确的开发方向；其次，需要严格使用符合美国的监管标准，并在适当的时间（通常在临床试验开始之前）与FDA接触，从而解决临床方案设计里可能存在的问题。
前期的沟通非常重要，FDA能够以他们的角度，针对申请人可能没注意到的点给出非常宝贵的建议，他们在类似的产品和相关的问题上有更为宽广的视野和丰富的经验。这样的免费建议何乐而不为呢？
医药魔方：假如FDA的审评风向标也会转向国内其他高度竞争的药物，从您的角度，将采取哪些行动或应对措施？
吕小宾博士：此次ODAC中申办方仅使用来自中国的临床数据将 “me-too” 药物从中国引入美国市场，目前看来，以后的出海企业还是需要认真评估这种方案的合理性和可行性。
从战略上讲，企业需要着重考虑能解决“未被满足的临床需求”的创新候选药物。在这种情况下，FDA很有可能灵活地应用政策。在ODAC会议上，FDA 和咨询委员会一再指出，“me-too”候选药物没有政策灵活性，因为它的适应症不会被视为“未被满足的医疗需求”。
医药魔方： 公司是否有产品已经布局国际化战略？能否分享一些，您们在与海外监管机构是如何打交道的？在您看来，后面致力于出海的企业应该怎么做？
吕小宾博士：对，斯丹赛已经有产品在布局国际化战略了，我们主打的基于CoupledCAR技术平台开发的用于治疗晚期结直肠癌的新型CAR-T细胞治疗产品，已于去年8月底在美国FDA拿到了临床批件，迈出了国际化部署的第一步。
我们是直接在美国做临床试验，所以说我们从IND开始，就跟FDA保持紧密联系了，对我们来说，保证有效沟通，保持信息的不断更新，是比较重要的一点，试验设计应当按照SOC、FDA的规定，遵循严格标准，在目标市场，在FDA的监督和指导下进行。
在产品研发上，斯丹赛管线丰富，其中基于自主研发的CoupledCAR技术平台开发出的新型CAR-T产品在针对3线及以上结直肠癌的临床试验中已经取得了重大突破，接受了CoupledCAR-T细胞输注的末线结直肠癌患者在剂量爬坡试验中总体缓解率（ORR）可达50%。该产品已获得美国FDA的临床试验批件。同时CoupledCAR技术平台在其他实体瘤适应症上也已初步显现了良好的临床疗效。在CAR-T治疗实体肿瘤领域，斯丹赛达到了国际领先水平，目前在全世界范围内发明专利申请数超过200件，走在行业前沿。斯丹赛现已布局全球化战略，计划今年上市。
医药魔方：就您以往与FDA相关人士接触来看，FDA会一刀切地扩大到其他仅依据中国数据申报上市药物身上吗？PD-1之外的其他药物是否会根据临床需求情况区别对待？
吕小宾博士：我个人认为这不会是一刀切的政策。FDA 反复声明，必须凭自身的优点评估每种候选药物的安全性和有效性。随着更多类似产品即将进入美国市场，信迪利单抗无疑会为未来的类似案件树立先例。然而，“me-too”候选药物没有政策灵活性的根本原因是市场需求并不迫切，而创新药的立足之本在于它的“临床价值”可以解决当下“未被满足的医疗需求”，譬如斯丹赛的结直肠癌以及其他管线的产品都是针对这一特性来部署的，我相信不论是FDA还是支付方都会乐于接纳能够解决迫切临床需求的中国新药。
医药魔方：在这次事件之后，从产品立项与研发的角度，您有哪些建议？换句话说，我们还需要补哪些课？
吕小宾博士：在战略层面，创新药物和疗法是公司要坚持的正确道路。在运营层面，公司需要了解不断变化的产品格局和监管政策。跟上这些变化，制定出最佳的产品开发路径，对于降低市场化的风险来说是至关重要的。当新的竞争药物出现并取代当前的SOC时，迅速作出反应，优化产品开发路径，才能抵挡住市场的冲击。
医药魔方：目前市场上有声音说国内药企已经被“集采、内卷、出海”这三座大山压得喘不过气来；也有声音说这是泥沙俱下的过程，医药股遍地是黄金。您是怎么看待这两种声音的？以及就当前的市场环境，公司整体战略会进行哪些调整？
吕小宾博士：确实，2015年以来，在一系列利好背景下，国内药企可以说是百药争先，现在受到各种因素的影响，加上国内市场同质化竞争激烈，许多药企尤其是创新药又纷纷选择出海。
很多人可能误以为创新药竞争的关键是价格竞争，但在我看来解决这三座大山的唯一办法其实是创新，就像斯丹赛在做的治疗肠癌的CAR-T细胞治疗产品一样，要在定位目标市场未被满足的医疗需求的前提下开发创新药产品。
只要有足够的创新，在有可靠的临床数据的基础上，开发的药品能填补空白，是目标市场迫切需求的，那么出海也就不是什么难事。FDA批准的药物拥有定价权，产品研发有专利政策保护，也不会那么容易陷入内卷。这也是国家近年来多项医药政策的实质目的，要求药企以患者临床需求为中心，倒逼企业进行药品的创新和差异化，抑制仿制药的低水平重复及创新药的同质化竞争，未来生物医药的差异化创新将成为主旋律，实现了差异化创新，“三座大山”自然也就迎刃而解。
在当前的市场环境下，斯丹赛在大方向上没有出错，整体战略不会做太大调整。出海布局正在进行当中，我们已基于未被满足的医疗需求递交了Fast Track（主要针对有潜力治疗严重和危及生命疾病的新药研发和审批）, 紧接着会递交RMAT 和Breakthrough，以便跟FDA能更充分的沟通，在临床计划设计上满足FDA的要求。
关于斯丹赛
上海斯丹赛生物技术有限公司 (简称斯丹赛，英文:Innovative Cellular Therapeutics) 创立于2009年，致力于利用创新的细胞治疗技术治愈晚期肿瘤患者，成为全球细胞治疗领航者。在产品研发上，斯丹赛管线丰富，其中基于自主研发的CoupledCAR技术平台开发出的新型CAR-T产品在针对3线及以上结直肠癌的临床试验中已经取得了重大突破，接受了CoupledCAR T细胞输注的末线结直肠癌患者在剂量爬坡试验中总体缓解率（ORR）可达50%。该产品已获得美国FDA的临床试验批件。同时CoupledCAR技术平台在其他实体瘤适应症上也已初步显现了良好的临床疗效。在CAR-T治疗实体肿瘤领域，斯丹赛达到了国际领先水平，目前在全世界范围内发明专利申请数超过200件，走在行业前沿。斯丹赛现已布局全球化战略，计划今年上市。
文章来源：医药魔方
