没有什么能比一个成功的出海，更能缓解中国创新药企现在的焦虑了。
2月28日，金斯瑞子公司传奇生物自主研发的细胞治疗产品西达基奥仑赛（英文商品名：CARVYKTI®，英文通用名ciltacabtagene autoleucel，简称Cilta-cel）获得FDA批准，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者，成为中国首个自主研发并在美国上市的细胞治疗产品。从最初面世开始，这款CAR-T的经历也像一个“传奇”：100%的客观缓解率，与强生的创纪录合作，高瓴的多次重注……传奇生物也成为了为数不多在美上市股价保持坚挺的Biotech，至今保持着近60亿美元的估值。
特别是在PD-1等国产新药出海遭遇挫折的当口，迷茫和质疑困扰着中国创新药，传奇生物的获批用近乎范例的方式打了一针强心剂：中国的创新可以走出世界级的biotech。
更让这个故事增添几分“传奇”的是，孵化出传奇生物的是一家生命科学CRO起家的公司，主打的产品和服务是定制化的基因合成。2017年6月，芝加哥，美国临床肿瘤学会ASCO上，金斯瑞带着“传奇”做了最瞩目的主角。6月5日，在ASCO年会的最后一天压轴闭门会上，此前一直名不见经传的传奇生物在顶级肿瘤学大会上首次向全球制药界公布了自研CAR-T LCAR-B38M（西达基奥仑赛的研发代号）的早期数据。这是一个业界谁都没料到的惊艳数据。在35名复发性耐药多发性骨髓瘤患者中，所有患者都取得部分缓解以上的疗效深度，客观缓解率为100%。在最早接受治疗的19名患者里，14名达到了严格的完全缓解（sCR），1名为部分缓解，剩下4名患者取得了非常好的部分缓解，最早接受治疗的患者生存已经超过1年，而且达到了健康人的生活状态。据金斯瑞首席战略官朱力回忆，当时会场被惊诧和赞叹的掌声笼罩。“不可思议”，“惊人”，“中国南京跑出来一匹黑马”频频登上当天媒体的头条。几天之内，就有八家想要合作的国际大药企找到了金斯瑞。这种反差并不难理解。当时外界对金斯瑞的印象还停留在基因合成领域的CRO龙头上。2015年上市招股书中金斯瑞这样概括自身优势，“在全球基因合成服务市场中位居第一，领先世界市场。”事实上直到今天为止，金斯瑞已经连续多年稳坐全球基因合成第一的位置，市占率约30%。谁也没想到的是，全球基因合成之王——金斯瑞能在创新药上拿出这样的“杀招”。事实上，在正式公布数据之前，金斯瑞有意保持静默达三年之久。“我们不希望团队受到外界过多的干扰，做研发最重要的是不能分心，而且金斯瑞完全有能力从内部孵化创新团队。”朱力说道。上门寻求合作的跨国药企都带着丰厚的条件。最终，金斯瑞把目光锁定在了强生。强生在血液肿瘤布局颇深，拥有三款多发性骨髓瘤的上市产品，当时在多发性骨髓瘤赛道上排名全球第二。LCAR-B38M在多发性骨髓瘤治疗领域跟强生的优势极为互补。“他（强生）迫切希望找到一款颠覆性的产品来帮助他做到全球第一。”朱力透露。在8家国际大药企的激烈竞价中，强生首先给出了50:50的深度绑定合作开发的商务模式，这也是金斯瑞中意强生的重要考量。强生约定同金斯瑞共同开发和商业化LCAR-B38M，在大中华区以外按50/50的比例分摊利润和研发费用；在大中华区，杨森和传奇之间的比例则被定在了30/70。这点从一开始就打动了金斯瑞的领导层。金斯瑞创始人有着用生物技术为人类健康做贡献的梦想。CAR-T是生物技术与癌症治疗最前沿的有效的结合。“但是我们清醒地认识到，传奇在药物研发上是一家刚起步的公司，能和强生这样的非常富有经验的跨国药企一起合作往前走，我们就能在巨人的引导下，少走或不走弯路，并且在合作过程中从他们那里学习丰富的经验，这些从长远来看是我们最看重的”，朱力谈到当时的抉择。比起刷新一笔巨额交易记录，金斯瑞显然做了更长久务实的选择。强生50:50的模式早就有过成功的例子。如今强生产品矩阵中的最强重磅炸弹之一——伊布替尼，便最先是强生通过这种模式与一家biotech公司Pharmacyclics合作做成的，直到后来Pharmacyclics被艾伯维以210亿美元的价格收购。2021年伊布替尼全球销售额逼近100亿美元，这对biotech来说也是一个极其成功的范例。从正式合作开始前，金斯瑞希望复刻伊布替尼一样的成功。和强生的合作给西达基奥仑赛的研发注入了加速剂。急速获批临床后，西达基奥仑赛拿下了中、美、欧三地所有能拿的加速通道。从签约到美国首个获批上市，仅仅花了4年时间。事实证明，选择与强生合作是让西达基奥仑赛研发提速的关键一手。“在过去合作的过程中，传奇已经建立了一整套独立的研发生产体系和管线，未来传奇将自行研发更多的细胞治疗产品。我们也愿意利用我们的能力帮助中国现在的生物公司加速走向海外市场。”朱力表示。当然，这里仍不能回答的一个问题是，为什么是金斯瑞能够将传奇生物和CAR-T推向前台？ “我们刚开始也没有想到传奇能在这么短时间发展成今天的样子。”朱力坦言。今年金斯瑞成立20周年，从商业和盈利模式上看，金斯瑞业务发展的基本盘一直仍在 CRO服务上。而恰恰就是这样一家CRO公司，抢在一众转型的传统药企巨头前面孵化出了全球领先的创新药公司，金斯瑞是如何做到的？在CRO领域，金斯瑞从自身最擅长的基因合成切入，走区别于竞争对手的差异化之路，在蓝海中寻找到了自己的位置。但其创始团队也早就意识到赛道太窄可能带来的局限性，“我们可以做老大，但也知道只守在这里不可能把公司做大”。拓宽自身优势的尝试和布局，金斯瑞从没有停下过。金斯瑞每年都将相当比例的营收投向研发创新。2021上半年金斯瑞研发费用达到了1.75亿美元，同比增长51.6%，这些研发主要用于支持CRO/CDMO平台的扩展和技术革新，也有一部分用于孵化面对创新诊断和治疗的应用。“从来没有做过药，并不代表我们不想做药。”在朱力看来，金斯瑞开发创新药是顺理成章的事情，“我们的创始人团队都是科学家出身，创业第一天起就怀揣开发出治愈疾病药物的梦想。”罗马不是一天建成的，务实的金斯瑞选择先扎稳自己的优势。有了造血能力，CRO业务创造的现金流持续为金斯瑞的创新研发供血。朱力表示“十几年前国内对创新的认识远没有现在这样深刻，很多企业舍不得把赚的钱放在研发上。但就算每天都能赚钱，不投入研发也永远到不了国际市场，永远只能在中国市场上打拼，而且往往在低水平打拼，我们不愿这样。”和CRO领域一样，在创新药研发上，金斯瑞也决定从自己有优势的领域入手。2013年的JP摩根大会上，罹患急性淋巴细胞性白血病（ALL）的小女孩Emily因得到CAR-T治疗而完全缓解的消息一出，便被一直关注国际创新药前沿动态的金斯瑞捕捉到了。基于对生物药和细胞治疗的技术储备，结合在基因合成领域多年积累的平台技术和能力，金斯瑞迅速在内部组建团队开始探索CAR-T细胞疗法的研发。研发还未开始就面临一个大难题，是选择CD19靶点还是选择BCMA靶点？彼时CAR-T药物唯一被确认的靶点是CD19，虽未有药物获批上市但已被多个临床试验验证过。风险更小也意味着竞争者更多，CD19也是最热的CAR-T靶点。而BCMA靶点则只有一家公司宣布在尝试，基本没有公开的临床数据，存在诸多不确定性。金斯瑞愿意冒险，选择了难度更大的BCMA靶点。不过除了胆大，金斯瑞显然也做好了充足的准备，“一是勇气，二是科学的判断。”朱力这样回忆。据了解，传奇的CAR-T产品不仅仅是在靶点和适应证上做了差异化选择，在CAR的分子结构上也拥有多项知识产权，比如LCAR-B38M选择的双特异性单域抗体，便是基于金斯瑞在整个抗体研发领域，尤其是单域抗体领域长达十年的积累。2014年孵化传奇时，金斯瑞是第一家给全球范围提供单域抗体服务的中国CRO公司。“这些重要的基础是我们产品取得优势和疗效的基石。”2014年7月，具有临床免疫学根底的范晓虎博士加入金斯瑞，担任抗体蛋白质工程部负责人。据朱力介绍，金斯瑞在短期内迅速完成了细胞治疗的立项、战略、组织架构和人员组成等一系列工作，“一开始的实验室和设备都是和其他部门共用，部分前期工作也在金斯瑞的技术平台完成。”同年年底，研发团队从三四个人开始，在金斯瑞主要高管的大力支持之下，专注于CAR-T细胞疗法开发的传奇之旅。之后用了不到3年的时间，传奇生物就交出了亮眼的成绩单，开发出了一款潜在的Best-in-class的BCMA CAR-T，当时在国内基本上没有竞争对手。如今也顺势成为了全球首款由中国公司开发的BCMA CAR-T。“尽管有监管收紧或别的因素影响，说到底出色的临床试验数据是冲破阻隔的关键。在这个层面上讲，出色的数据就意味着创新。”资深业内人士对E药经理人表示。去年12月，强生和传奇生物在第63届美国血液学会（ASH）上公布了西达基奥仑赛治疗多发性骨髓瘤的最新数据。结果显示，在对97名患者研究的长期结果中，有效缓解率ORR高达98%。在21.7个月的随访后，83%的接受西达基奥仑赛治疗的患者达到了严格意义的完全缓解（sCR），高于中位数约1年随访时报告的67%。95%的患者获得了非常好的部分缓解（VGPR）及以上，有些接受治疗的患者已经无病生存5年以上，这些人理论上可以认为被治愈了。传奇延续。金斯瑞孵化出传奇或许意外，但并不偶然。“这个模式是可以延续和复制的”，朱力指出，“内生增长是金斯瑞的传统，也是金斯瑞的优势，我们鼓励创新孵化，未来还会有新东西生长出来。”今天的金斯瑞已经成长为一家多领域“四处出击”的平台型biotech。不同于一般CRO企业将重心放在成本和效率上的路数，虽以基因合成CRO起家，金斯瑞的策略是在巩固自身优势的同时，通过创新研发和孵化不断把将优势的边界扩大。金斯瑞将自身业务划分为生命科学服务（以基因合成为核心的CRO）、生物药CDMO、工业合成生物学和细胞疗法四个板块，每个版块都孵化出了自己的子品牌。实际上在孵化传奇生物之前，2013年金斯瑞就曾成功孵化出了以工业酶制剂业务为主的百斯杰。此后，通过一系列并购和合作，百斯杰打破国内高性能酶制剂多数依赖进口的技术壁垒，获得高速增长，是国家工信部“专精特新小巨人”企业，在工业酶制剂领域正在紧紧追赶行业领先的国际巨头的脚步。金斯瑞的战略乍看起来好像并不复杂，颇似攻城略地的军事理论：集中优势兵力，一个一个击破新的领域。不过知易行难，照本宣科换回的很可能只是纸上谈兵般的失败，现实中的例子不胜枚举。“我们的创新并不盲目，而是有选择性的。”朱力对E药经理人表示。复盘金斯瑞成功的关键，的确在于稳扎稳打，一面巩固优势，一面让优势辐射所及的领域之间产生“化学反应”。在主营的生命科学领域，金斯瑞就一面立足基因合成和分子生物学（含蛋白、抗体、多肽等多个业务板块）业务的传统优势，通过专利技术、工艺、产能保持在全球的竞争优势与高市场占有率，另一面依托优势将业务扩张至下游CRISPR、细胞分选和活化、GMP-based 质粒和GCT的CDMO、合成生物学等众多前沿领域。围绕着核心优势一步步搭建平台，金斯瑞逐渐形成了一张由协调互补的业务组合和上下游产业链组成的布局网，百斯杰，传奇生物自然都包含其中。2021年5月，高瓴以共约81.23亿港元（约合10亿美元）的三笔投资成为金斯瑞的股东和战略投资人，这三笔投资分别投给了金斯瑞和其下的传奇生物、蓬勃生物。自此，金斯瑞孵化的生物药CDMO品牌蓬勃生物浮出水面，为大众所知晓。蓬勃生物重复着金斯瑞打造爆款的密码。朱力透露，蓬勃生物最初不过也只是金斯瑞生物药的一个事业部，随着业务不断增加成长为独当一面的子公司。依托金斯瑞平台在生命科学业务的传统优势，蓬勃生物选择将细胞基因治疗（GCT）放在其CDMO业务的重要位置。慢病毒和腺相关病毒为GCT产品主要载体，其中慢病毒是细胞治疗中的理想载体，以CAR-T的生产为例一份数据显示，2002-2017年以来所有公布的CAR-T临床试验的生产工艺路线统计中，54%选择慢病毒载体。在金斯瑞CAR-T疗法的经验优势的助力下，蓬勃生物得以在GCT CDMO领域后来居上。“在这方面的竞争力我相信是胜过其他CDMO服务公司的。”朱力介绍。领军人才的准备是孵化成功的关键。实际上在蓬勃生物独立运作之前，金斯瑞就邀请到了曾就职于安进和三星Bioepis的美籍韩裔博士Brian Min担任蓬勃生物CEO，蓬勃生物的CDMO业务正在向临床及大规模商业化阶段快速推进。2021年10月22日，金斯瑞蓬勃生物、艾博生物与沃森生物三方达成mRNA疫苗项目合作，这项mRNA合作也实际验证了蓬勃生物GCT CDMO业务大规模供应商业化项目的能力。蓬勃生物还在推进GMP产能建设。据东吴证券研究报告显示，金斯瑞规划到2024年蓬勃生物国内将具有超过3万平方米的质粒及病毒生产厂房。而在海外则已规划GMP质粒厂房与GMP病毒厂房，进一步巩固其GCT CDMO业务在全球竞争中的领先优势。作为有着国内GCT领域最丰富项目开发与供应经验的CDMO，蓬勃生物成为新一个“传奇式成功”似乎不会太远。不止于此，孵化出“传奇”的金斯瑞并没打算在创新药的路上停下来的意思，据朱力透露，金斯瑞还在计划孵化更多的创新项目，目前提上议程中的有合成生物学方向，而这也是从去年开始在海外受到关注和资本青睐的领域。朱力也再次强调，“我们不反对me-too，但是我们更追求me-better or me-best”。对期待更多传奇的中国Biopharma产业而言，走过20年的金斯瑞的选择，或许提供了一种答案。
文章来源：E药经理人
