从单一产品权益卖断，到50:50模式、相互持股模式的共同开发，以及技术平台的转让，国内License-out交易正在经历从量变到质变的过程。在这一过程中，海外药企展现出了对中国医药创新的不断认可，中国药企则是越来越自信了。
3月2日，天演药业宣布与跨国巨头赛诺菲达成一笔最高金额可达25亿美元的研究合作与独家技术授权协议。据了解，本次合作中天演药业将负责早期研发活动，利用其人工智能技术平台为赛诺菲新一代的单抗及双抗提供安全抗体，赛诺菲则将负责未来进一步的研发、产品开发与商业化活动。根据协议条款，作为技术引入方的赛诺菲将向天演药业支付的1750万美元首付款，合作开发两款赛诺菲的抗体候选药物。天演药业还有权提名额外两款抗体的开发与商业化，并获得相应的里程碑付款。随着合作的深入，天演药业将有资格针对未来赛诺菲开发并商业化的产品，获得高达25亿美元的开发、申报和商业里程碑付款，以及产品全球净销售额的分级特许权使用费。至此，仅凭借独有的抗体技术平台，天演药业就已经集齐了由新基（被BMS收购）、瑞士ADC Therapeutics、Exelixis、田边三菱制药子公司美国田边研究实验室（TRL）、美国国立卫生院（NIH）等在众多知名企业和机构组成的海外合作“朋友圈”。“这次合作的金额与我们过去的授权交易比有了很大的提升，即便参照国际上的技术授权交易也是非常有竞争力的。”天演药业联合创始人、首席执行官兼董事长罗培志表示：“回顾我们的技术授权交易，也是技术平台不断进步成熟，不断被验证的过程。”单一产品权益卖断、50:50模式、相互持股模式、技术平台的转让……究竟哪种合作模式最适合Biotech走到海外？和天演药业达成合作的一个多月前，赛诺菲刚刚与AI药物开发公司Exscientia完成了一项战略合作。2022年1月7日，赛诺菲宣布将借助Exscientia的端到端人工智能驱动平台开发涵盖肿瘤学和免疫学的多达15种新型小分子候选药物，加速药物发现和提高临床成功率。根据协议条款，Exscientia将从赛诺菲获得1亿美元的预付款，如果所有项目的所有里程碑都得到实现，则有资格获得未来的研究、转化、临床开发、监管和商业里程碑付款，总金额高达约52亿美元。在一众依靠AI 技术进行药物研发公司中 ，Exscientia被认为是最有实力的一家，用时不到12个月便凭借AI技术设计出第一个进入临床实验的候选药物。不仅赛诺菲、拜耳、GSK等大型跨国MNC对其青睐有加，也获得了诸多资本的认可，还未上市已经筹集了超过 6.72 亿美元的资金。在天演药业首席财务官谭文健看来，对比赛诺菲最近的这两笔交易，能从一个侧面反映出天演药业技术平台的竞争优势。“从首付款来说天演药业的两个靶点平均每个金额近900万美元；如果从里程碑付款来计算，四个靶点平均每个约6亿多美元。虽然前一笔交易总额更多，但从单个靶点金额来看我们的技术平台还是很有优势的。”据了解，天演药业的技术平台主要由借力于计算生物学与人工智能搭建的三体平台技术（新表位抗体NEObody™，安全抗体SAFEbody®及强力抗体POWERbody™）构成。罗培志介绍，许多靶点在安全性和有效性很难做到有效平衡，天演药业三大技术平台从无到有围绕着抗体研发，通过作用新的或者已知靶点的不同靶位提高药物的安全性。其中很重要一部分就在于大量运用了人工智能的药物设计方法。“人工智能不仅仅是一个算法或或是mining data(数据挖掘)的工作，还在于如何把算法和实验结合起来。包括在临床前的验证，临床上的translation medicine(转化医学)，都要在这个过程中有充分成熟的考虑。这都需要大量的数据和经验积累。”他以CTLA-4靶点为例，“ CTLA-4靶点疗效非常强但毒性也非常强的靶点，传统的技术很难处理这些靶点。在保证可以激活免疫系统的基础上再增加安全抗体遮蔽技术可以大大的提高它的安全域和安全窗，打破所谓有效性一定是不安全的认知。用安全抗体技术能够把抗CTLA-4抗体的安全性提高20倍以上。”2021年12月召开的2021年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学大会（ESMO-IO）上，天演药业通过海报首次披露了其抗CTLA-4单克隆抗体ADG116的临床数据。ADG116单一用药治疗晚期肿瘤患者的剂量爬坡试验结果分析，在冷肿瘤包括胰腺癌和卵巢癌中观察到良好的安全性及初步疗效信号 。依托抗体技术平台，目前天演药业已有五款产品进入到临床开发阶段，其中包括三款处于1b/2期开发的全资产品，和两款对外授权（大中华区）的候选产品。此外还有五个项目正处于新药申请的临床前研究（IND-enabling）阶段，另有五十余种候选药物处于不同的研究阶段。其中2款在去年美国血液肿瘤会议年会上公布数据，罗培志透露今年AACR上将再公布布几款高度差异化的候选者药物的数据。也正是这些管线和不断更新的数据为天演药业吸引了合作者的注意。不过，由于靶点的研发有排他性，合作开发过多的靶点也有其劣势，会挤压自主研发的空间。罗培志强调，天演药业选择战略合作但并不是CRO的模式，“是选择将产品管线自己开发？还是在不同的阶段、选择跨国或者国内的合作伙伴，在不同的地域进行合作，尽快推向临床推向市场？对初创biotech而言这是需要将各个方面因素进行综合考虑的。”从单一产品权益卖断，到50:50模式、相互持股模式的共同开发，以及技术平台的转让，国内License-out交易正在经历从量变到质变的过程。在这一过程中，海外药企展现出了对中国医药创新的不断认可，中国药企则是越来越自信了。一组数据可以直观地体会国内创新药的变化：2007年微芯生物以2800万美元将西达本胺除中国市场以外的全球权益授权给了美国沪亚生物。2020年天境生物以19.4亿美元将CD47单抗大中华区以外的开发和商业化权益给了艾伯维。2021年荣昌生物以高达26亿美元将维迪西妥单抗授权给Seagen。2022年天演药业仅将两个已开发抗体和两个潜在抗体授权给赛诺菲，就有机会获得最高25亿美元的交易价值。金额变化是最为明显的。还有三点也不容忽视，一是引进方从寥寥变成了艾伯维这样的跨国药企，或是Seagen这种在某领域的先驱型Biotech。二是授权对象从小分子演变成为单抗、ADC、双抗、CAR-T等新型疗法。三是授权阶段从后期候选化合物到早期候选化合物，再到以抗体、靶点为交易对象的技术平台方向的交易。这种变化是否意味着中国未来会出现一批以授权技术、靶点或早期候选化合物的Biotech？中国是否会成为全球新药的“义乌市场”？罗培志认为，在美国生物公司中技术授权模式是非常普遍的，前提是拥有真正在国际领先的技术，其他公司特别是跨国药企才会花钱来引进这些技术。罗培志进一步解释了这种模式在美国普遍存在的原因，第一是授权方授权之后成本投入将大大减少，同时他还能拿到非通过股票稀释的资金来推动自身产品和技术平台的进一步开发。而引进方在识得技术的领先性后会将技术运用到自己的产品开发中，来改善产品。尽管这个时间会比较漫长，但已经长成了一个生态。不过现阶段中国的Biotech并不会满足于只做产品授权或者是技术授权。以天演药业为例，对外授出抗体技术平台的权益也是前期补益研发的一种方式。据罗培志介绍，留下来自主开发的产品都是他们认为有国际竞争力的高度差异化的产品，这些产品不仅仅自己进入临床，未来还会和其他产品串联成一个portfolio（投资组合），相互之间可以进行联用。药企在管线构建早期就要通过战略上的规划来分析每个靶点和产品的特点，以及他们之间的协同情况。但是大家也承认现阶段通过产品授权或者是技术授权与国际大药企合作是通往国际化最可执行、可落地的途径。现在已经有药企尝试过50:50共同开发产品的模式，比如强生和传奇生物关于BCMA CAR-T的合作。据了解，通过50:50合作模式与国际大药企深度绑定，一方面可以快速提高Biotech从早期研发到晚期临床开发的能力，包括临床、商业化生产、合规注册等方面，国际大药企都可以给到中国Biotech好的实践示范。当然也会有难熬的地方，就是新药开发周期长、投入大，一旦50:50意味着Biotech需要投入一半的研发。目前国内大部分创新药企还没有意识到一个真正的FIC/BIC需要投入多少，没有做好心理准备。也有企业尝试过相互持股的开发模式，比如艾力斯三代EGFR新药伏美替尼的授权交易。像艾力斯这种Biotech公司想走到海外，最便捷的方式便是通过持有对方的股权间接建立起海外根据点，并以此为契机来完成海外产品的引进和自身产品的输出。总体而言，哪种合作模式最适合药企走到海外？一位在业内有丰富经验的资深人士表示，抛开企业意愿，要看企业的规模和资金。如果企业规模比较大，有投资扩张的能力并且愿意投资，同时拥有充足资金，可以考虑深度绑定的合作模式（如50:50）。但大部分企业可能是规模比较小的初创企业，人员较少，也缺乏资金，这时最好的选择或许是多授权一些权益，减少些风险。
文章来源： E药经理人
