北京时间2022年4月11日，百济神州公布了泽布替尼(百悦泽®)全球性3期临床试验ALPINE研究的最终缓解评估结果。作为泽布替尼在全球开展的35项临床试验之一，这项ALPINE头对头试验，旨在对比泽布替尼与竞品伊布替尼的疗效差异，先后在全球入组共652例患者，覆盖欧洲、美国、中国、新西兰和澳大利亚等多个国家和地区，试验的中位随访时间为24.2个月。此次最终缓解评估中，泽布替尼不仅达到了主要终点，并且展现了相比伊布替尼更优的ORR数据。泽布替尼对比伊布替尼，ORR结果分别为80.4%和72.9%（双侧p值=0.0264）。其中，ORR的定义为完全缓解和部分缓解数据的总和。与更优的疗效相对应的，是泽布替尼更好的安全性。安全性分析表明，泽布替尼总体耐受性良好，房颤或房扑发生率始终较低。在中位随访时间为24.2个月时，泽布替尼组对比伊布替尼组，房颤或房扑事件的发生率分别为4.6%（n= 15）和12.0%（n=39）。两个治疗组中各纳入了324例患者，其中，泽布替尼组有13.0%患者因不良事件终止治疗，而伊布替尼治疗组则有17.6%患者因不良事件终止治疗。早在ALPINE试验的期中分析中，泽布替尼已在由研究者评估的ORR中显示了优效性，此次最终缓解评估结果，再次证实其作为全球“Best in Class”的BTK抑制剂的潜力。泽布替尼的巨大成功，背后是百济神州的“十年磨一剑”的坚持与努力。BTK是一种非受体激酶，在许多B细胞恶性肿瘤细胞的增殖和存活相关信号通路中发挥关键作用，是B细胞恶性肿瘤治疗的关键靶点之一，临床需要持续的BTK抑制以确保疗效。2012年7月，百济神州研究团队正式对BTK抑制剂开发项目立项，经过一系列筛选与测试，最终在500多个化合物中，选定了最终候选分子，为其编号BGB-3111，意为百济神州成立后做出的第3111个化合物。百济神州对外表示，其BTK抑制剂研发团队，通过不断优化分子结构，将BTK靶点的特异性结合率达到最大化，并最大程度减少脱靶现象，以降低不良反应的发生率，同时通过工艺上的一系列改进，力求实现药物在体内更好的吸收。2014年，泽布替尼在澳大利亚正式进入临床阶段，同年8月，完成了全球第一例患者给药。2019年1月，泽布替尼获FDA授予的“突破性疗法认定”，同年8月，FDA正式受理了泽布替尼的新药上市申请，并授予其优先审评资格。2019年11月15日，泽布替尼通过FDA批准，用于治疗既往接受过至少一项疗法的套细胞淋巴瘤（MCL）患者，成为百济神州在全球范围内获批上市的首个自研药物。即便已经实现了泽布替尼的成功上市，百济神州并没有丝毫的松懈，仍旧马不停蹄地继续推进泽布替尼与一代BTK抑制剂伊布替尼的“头对头”临床研究。所谓“头对头”研究，是指采用临床上已使用的治疗药物或方法作为直接对照，在同等试验条件下开展、临床结果可以直接比较的临床试验，可视为两种药物的“直接单挑”。一款药物要成为“Best in Class”，不是自己标榜出来的，只有一条金标准，即：与当前标准治疗手段相比，在严格设计的头对头的临床试验中，在主要研究终点上得到统计学显著的优效结果。但是“头对头”研究也存在极大的风险，一旦新药相对于当前标准治疗手段无法得到临床优效的研究结果，除了尴尬之外，还会给新药的商业化带来巨大的负面影响，因此即使是跨国药企，在选择“头对头”研究时也极为谨慎。当时占据市场主要份额的同类产品伊布替尼，是全球首款获批的第一代BTK抑制剂，由Pharmacyclics公司与强生旗下杨森生物技术公司联合开发。2015年，艾伯维斥资210亿美元重金收购Pharmacyclics公司，获得了伊布替尼的美国市场开发权利，强生则拥有伊布替尼在其他国家的开发权利。面对国际巨头，百济神州以超乎寻常的自信与底气，毅然选择了打擂台式的“头对头”临床研究，最终论证了这款药物“Best in Class”的治疗效果。泽布替尼固然取得了巨大的成功，不过对于百济神州来说，也只是其规模庞大的研发管线中的一款药物，是百济神州发展历程中的一小步，然而对于整个中国创新药产业来说，却是值得大书特书的历史性一步。因为，泽布替尼创造了中国制药工业历史上的多个“零的突破”。泽布替尼曾获FDA授予的“突破性疗法认定”，成为第一款获得该认定的本土研发的抗癌新药。泽布替尼是第一款FDA批准在美国上市的、由中国创新药企业自主研发的抗癌新药。同时，泽布替尼也是第一款主要基于中国的临床研究数据而获得FDA批准上市的抗癌药物。此次，ALPINE研究的最终缓解评估结果的公布，也使得泽布替尼成为第一个在“头对头”研究中打败跨国巨头同类产品的中国创新药。但是泽布替尼创造历史的脚步并未到此为止，更高的可能性正在被书写，更多的记录正在被不断创造。比如，泽布替尼正在成为上市的国家和地区数量最多的一款中国创新药。目前，泽布替尼已经陆续在中国、加拿大、澳大利亚、俄罗斯、欧盟等多个国家和地区获批，目前已成功登陆全球45个市场。此外，在全球范围内，泽布替尼仍有40多项药政申报正在审评中。比如，泽布替尼有望在近年内成为在全球销售额最高的中国创新药。2021年泽布替尼全球累计销售额约14亿元，同比增长423%。从不同市场表现来看，2021年，泽布替尼在美国的销售收入大幅增长，得益于多个适应症在美获批和市场需求的拓展，该产品在美国的收入达到约7亿元，同比大增535%。而在中国，泽布替尼销售收入增长约6亿元，同比增长331%。2022年2月，泽布替尼用于治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者（CLL/SLL）的新适应症上市申请，获美国食品药品监督管理局（FDA）受理，FDA做出决议的目标日期为2022年10月22日。作为BTK抑制剂的核心适应症，一旦CLL/SLL适应症获得批准，将为泽布替尼在美国市场的销售打开巨大的想象空间。参考日本医药龙头武田制药的发展历程，出海国际化或将是创新药企回归“源头创新”、实现从研发到销售的完整商业闭环的关键破局路径。泽布替尼的成功，也给受困于“内卷”的中国创新药产业，提供了一个宝贵的范例：中国药企扬帆出海，以高质量的药物去争夺国际市场份额，是一条完全可行的道路。然而，创新药出海是典型的知易行难，所有药企都知道海外市场是创新药的应许之地，但是要完成出海需要的组织转型与战略跃迁，绝非朝夕之功。而百济神州，得益于早早地为国际化谋篇布局，在出海的道路上，已然遥遥领先于绝大部分同行。泽布替尼的成功，是百济神州全球化运营体系下的代表性成果之一。相比于国内药企经常谈及的“向国际化转型”，百济神州自成立之初就将国际化作为企业的核心战略，紧紧围绕着“始于中国，面向全球”的目标来打造组织架构与核心竞争力，是一家“生而为出海”的创新药企业。百济神州早早地意识到，如果还是按照中国医药市场的规则来运营，仅仅在某些环节设置海外团队，或者过于依靠海外合作伙伴的赋能，已然无法支撑其深度参与全球市场竞争的战略目标。想要参与全球化竞争的创新药企业，必须从根本上将自身定义为一家全球性企业，以全球化的视野来审视整个行业格局，彻底地以全球市场的标准和要求来打造每一个关键业务环节的团队、战略与执行能力，才有可能在与国际药企的同场竞技中不落下风甚至战而胜之，最终在全球医药产业中拥有一席之地。当越来越多的中国药企真正接触到FDA日益严苛的准入标准，行业才能真正体会到百济神州早早确立的国际化战略的前瞻性与创新药出海的不易。经过12年的发展，百济神州建立了完整的开发全球化创新药的全流程平台，包括一支具有全球化背景的高管团队、全球化的研发团队、全球化的临床开发队伍、全球化的商业化销售团队、以及与全球知名企业战略合作的丰富经验。根据百济神州公告披露 ，截至2022年1月，全球共有约2200名临床开发及医学事务人员，其中约800 人在海外。此外，公司拥有丰富的海外临床试验开发经验，至今，百济神州已在45+国家和地区启动了100+临床试验，产生了近40项已申报或潜在注册可用的临床试验，已完成入组14,500多位受试者，近半数受试者位于中国以外地区。根据统计，美国的受试者人均研发者费用是全球最高的，在国内，这一费用仅为美国的约33%，但是在中国的患者入组效率同时又是全球最高的。对于创新药企而言，“立足中国，面向全球”的临床试验模式，使得在开展全球化临床试验的时候，既可以完全符合FDA的监管要求，又具有降本增速的双重优势。正是基于这样强大高效的全球化研发和临床试验能力，以及高度差异化的产品设计，百济神州才有足够的底气与信心推进与伊布替尼的“头对头”对比试验，并且最终证明了泽布替尼“同类最佳”的疗效。所以，泽布替尼的巨大成功，绝不是妙手偶得或者神来之笔，它是百济神州这个日益成熟的全球化体系的成功，是百济神州不断完善的全球化新药研发工业化流程的成功。泽布替尼犹如冲锋的号角，百济神州储备丰富的全球化在研管线，已经处于从量变到质变的临界点，越来越多的重磅创新药将纷纷出海争夺全球市场。目前，百济拥有近50款临床阶段候选药物和商业化阶段产品，在未来24个月预计还将有超过10款药物陆续进入临床阶段，其中不乏多个具备爆款潜力的重磅药物。百济神州的PD-1替雷利珠单抗，是其自主研发的人源化IgG4抗PD-1药物，拥有广泛的海外试验数据。截至2022年2月，替雷利珠单抗正在全球35个国家地区开展约50项临床试验，入组受试者超过9,000人，其中近3,000人来自海外入组。2021年9月，百济神州与诺华成功达成合作与授权协议，授权诺华在北美、欧洲和日本共同开发、生产和商业化替雷利珠单抗。诺华支付 6.5 亿美元首付款，以及至多15.5亿美元潜在里程碑付款。目前，美国FDA已受理百济神州替雷利珠单抗二线ESCC适应症的BLA申请，最终的决议目标日期为2022年7月。根据研究机构测算数据，替雷利珠单抗在美国的销售峰值将达到13.37亿美金。此外，今年4月替雷利珠单抗的上市许可申请也已获欧洲药品管理局（EMA）正式受理，用于治疗既往接受过全身化疗的晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者，以及非小细胞肺癌（NSCLC）患者。此项上市许可申请由诺华申报，这是替雷利珠单在欧洲的首项申报，也是国内首个在欧盟递交上市的PD-1产品。百济神州的TIGIT单抗也是未来的一款潜在重磅药物。TIGIT单抗是目前全球医药界极为关注的一款药物，被业界称为“下一个PD-1”。全球目前仅有4款TIGIT单抗处于III期临床，其中国际巨头罗氏的进展最快，百济神州的进度紧随其后，位居全球第二位。2021年12月，诺华再次与百济神州达成合作协议，诺华将就TIGIT项目首先支付3亿美元预付款，于2023年行使选择权时（如行使）再支付6.7亿美元首付款，以及后期支付至多19亿美元潜在里程碑付款。百济神州的早期项目储备也极具看点。据2021年公司研发日数据，百济神州储备了超50项正在进行的临床前项目，其中超过半数具有“同类首创”潜力，药物形式更是涵盖双抗/多抗、CDAC（PROTAC）、CAR-NK、mRNA等多种类型。依托日益成熟的全球化新药研发体系，百济神州的第二个10年，将从单点突破走向全面出海的新阶段，将会给中国创新药产业带来越来越多的“泽布替尼”式的成功。整个中国医药产业正处于一个历史性的变革节点，旧的模式和体系正在逐步瓦解，新的秩序正在摸索中逐步建立。百济神州作为全行业的开拓者与探索者，其用10多年的努力与坚持，证明了中国药企完全有能力参与全球竞争，泽布替尼的成功也给整个行业提供了一个出海的范例，将成为全行业宝贵的经验与财富。
文章来源：医药投资部落
