疫苗拯救了无数生命。新冠疫情期间，疫苗作为对抗新冠的主力选手红极一时，mRNA疫苗更是乘着新冠的东风，迅速发展、产业化。实际上，mRNA疫苗的研发初衷是为了治疗癌症。疫苗不仅可以预防传染病，在防治癌症方面也有很大的想象空间。
除了不断研究的肿瘤药物，近30年来人们对肿瘤疫苗的研究从未中断，但效果不理想。2010年第一款治疗癌症的疫就在美国获批上市，却并未成为肿瘤疫苗崛起的开端。相反，第一款肿瘤疫苗因疗效一般、价格昂贵而淡出市场。此后，肿瘤疫苗的发展更是停滞不前，后来者纷纷折戟。
不过，随着新抗原的出现以及mRNA技术的成熟，肿瘤疫苗有望摆脱失败阴影，成果突围。
屡战屡败的攻克史 疫苗的诞生，堪称医学史上的重要胜利。疫苗通过训练免疫系统快速和特异性地消灭对应的病原体，预防多种传染病，最终彻底消灭传染性疾病，比如天花。 这一次，在对抗新冠病毒的战疫中，疫苗再一次大显身手。 疫苗不仅能够预防传染病，还能防治癌症。疫苗在癌症中的应用，是其在医疗领域的延伸——无论是用于预防传染病还是预防或治疗癌症，疫苗都可以通过相似的机制来发挥作用：把肿瘤抗原作为免疫物质注射到体内，激活免疫细胞，将肿瘤细胞识别为需要消除的外来物质。 例如，CD8+ T细胞是一类极其重要的抗肿瘤免疫细胞，可以选择性杀伤肿瘤细胞，甚至最终根除肿瘤组织。而实际情况是，这些CD8+ T细胞往往存在各种各样的功能缺失，受到抑制。肿瘤疫苗的作用就是激活这些免疫细胞。这为我们攻克癌症带来新希望，但现实不尽如人意。 1890年，科学家发现通过外源刺激免疫反应，能使肿瘤消退。这成为了癌症治疗疫苗的理论基石。但由于缺乏对肿瘤抗原的了解，肿瘤疫苗发展缓慢。迄今为止，FDA只在2010年批准过一款治疗性疫苗Provenge，用于治疗前列腺癌。遗憾的是，作为第一款获批的肿瘤疫苗，Provenge没能够开创肿瘤疫苗新纪元。由于Provenge并没有带来颠覆性的疗效。临床试验结果显示，与对照组相比，Provenge仅仅将患者的总体生存期延长4.1个月。 Provenge效果一般，价格却不便宜。生产成本高昂，Provenge每疗程价格高达9.3万美元。而同样治疗前列腺癌的阿比特龙和恩杂鲁胺分别在2011年和2012年上市，价格仅为Provenge的一半。Provenge的销量远低于预期，其研发公司Dendreon最终也以破产告终。 医学界对肿瘤疫苗的研究从未中断，但效果均不理想。肿瘤疫苗的研发更是频频失败。Celldex的Rintega、Argos的rocapuldencel-T和Agenus的Prophage G-200也先后在临床试验中以失败告终。 Provenge之后，仍未有任何一款癌症治疗疫苗成功上市。难道肿瘤疫苗只是南柯一梦？肿瘤疫苗难以研制成功的原因是什么？ 抗原突破口 抗原是肿瘤疫苗的核心。肿瘤抗原被注射到患者体内后，会激活机体免疫系统杀灭肿瘤细胞的特异性免疫反应。 理想的情况下，肿瘤疫苗所选用的抗原应该存在于所有癌细胞中，并且是癌细胞存活所必需的，而在正常细胞中不存在。但想要找到完美的肿瘤抗原并不容易。此前，肿瘤疫苗所选用的抗原绝大多数是肿瘤相关抗原。 肿瘤相关抗原，是指能在肿瘤细胞中优先或异常表达的自身抗原，但同时其也可能在正常细胞中表达，如HER2（人表皮生长因子受体2）、PSA（前列腺特异性抗原）。 其中，部分抗原的确有不错的表现。最受关注的要数GP2肿瘤疫苗。2020年在圣安东尼奥乳腺癌会议上，Greenwich LifeSciences公司公布了Ⅱ期临床数据，能使手术后HER2/neu3阳性乳腺癌患者5年无病生存率达到了100％，复发率为0％。不过，更多的肿瘤相关抗原研究还是以失败告终。 摆在肿瘤相关抗原面前的有两道坎： 肿瘤相关抗原是一种自身抗原，因而患者对这些抗原可能已经出现中枢耐受。人体的免疫系统为了不误伤人体，会将自身存在的抗原加入了“白名单”，免疫系统也难以产生强烈的免疫反应。 肿瘤相关抗原在正常细胞中也有存在，这就导致在免疫系统受到刺激后，正常细胞可能也会被误伤。 这两个因素导致许多肿瘤疫苗在研发的过程中，难以达到理想的杀伤肿瘤效果，还会带来不良反应。 随着新技术的发展，肿瘤新抗原逐步进入科学家视野。新抗原通常由肿瘤细胞基因组突变产生，仅存在于肿瘤细胞。由于正常细胞不会产生和表达新抗原，所以能更有效激发人体的免疫反应。 2021年《Nature medicine》发表的一篇文章实了新抗原在临床试验中的抗癌潜力。8名晚期黑色素瘤患者在术后接受个性化新抗原NeoVax疫苗治疗，平均生存时间长达4年。 过去几年间，科学家们发现了大量新抗原，其中有些可以促进癌症的生长。这或许能够成为肿瘤疫苗研发的突破口。 多手段联动 完成抗原的选择后，如何扭转肿瘤微环境中免疫抑制情况，又是一个新问题。 肿瘤的发生与细胞周围环境也有着密切的关系。在肿瘤微环境中，肿瘤疫苗和免疫检查点抑制剂的功效都会受到抑制。比如，CD8+ T细胞在进入肿瘤核心前就已经被抑制。 因此，免疫逃避机制是削弱肿瘤疫苗疗效的主要障碍之一，实体瘤尤其明显，包括炎性肿瘤T细胞耗竭、免疫豁免型肿瘤缺乏T细胞浸润以及免疫沙漠型肿瘤抗原呈递过程缺陷，即冷TME。 归根结底，肿瘤疫苗开发如此艰难，核心在于人体免疫太过于复杂。很多时候，免疫是曲线波动的，并非线性。肿瘤也不是单靠疫苗就能解决的，多半是采取各种手段协同作用。比如mRNA疫苗与PD-1的联用：肿瘤疫苗负责暴露肿瘤细胞的位置，PD-1负责全力杀伤肿瘤细胞。这种组合方法可以帮助克服许多实体瘤中普遍存在的免疫耐受微环境，并启动疫苗的免疫原性。 另一方面，对浸润但未充分启动T细胞的肿瘤进行抗PD-1治疗，会导致T细胞耗竭，而在抗PD-1治疗之前通过肿瘤疫苗治疗，可对这些T细胞进行最佳启动，克服抗PD-1介导的T细胞耗竭问题，并消除肿瘤。 此外，PD1的有效性依赖于已预存的可识别肿瘤抗原的浸润T细胞，因此对于未形成识别肿瘤的T细胞克隆患者人群，注射肿瘤疫苗是极其重要的治疗环节。 这种联用也成为了新的热点。mRNA疫苗先驱Moderna与BioNtech都布局了mRNA疫苗与PD-1联用领域。 目前肿瘤疫苗的失败并不意味着疫苗的思路和方法是错误的。相反，如果与其他免疫疗法结合，有可能实现“1+1>2”。 谁能率先突围 尽管一路磕磕碰碰，肿瘤疫苗技术距离成功越来越近。目前，各家药企都在探寻可行路径。 Greenwich LifeSciences公司GP2疫苗就是针对特定抗原，激活相应的免疫细胞。GP2是含有9个氨基酸的跨膜肽，来源于HER2/neu蛋白，可以训练患者的T细胞识别并摧毁表达HER2/neu的癌症细胞，避免复发。这与一般疫苗作用类似。 Greenwich LifeSciences公司则不同，Moderna走高度个性化定制路线。其mRNA-4157 首先对患者的癌症组织和血液样本中的癌细胞进行二代测序，找到基因突变的位点；接着，根据患者免疫系统的独特特征和癌症的特定突变，选择出最能够激发人体免疫反应的新抗原序列；最后，创建能够编码每种突变的疫苗，并将其加载到单个mRNA分子上。 随着疫苗注射到患者体内，mRNA上携带的指令会告诉癌细胞表达所选的新表位，这样患者自身的免疫系统就能够识别出癌细胞并精准地杀灭它们。 2020年，Moderna的肿瘤疫苗mRNA-4157就与K药进行了联合对抗肿瘤的临床试验。在临床Ⅰ期试验中，mRNA-4157与K药联用，对HPV阴性的头颈部鳞状细胞癌患者的治疗效果，达到了50%的总缓解率（ORR）和9.8个月的中位无进展生存期（mPFS）。 BioNTech则尝试辅助路线。其CAR-T联合疗法BNT211由两种疗法组成，分别为针对癌胚抗原Claudin-6(CLDN6)的自体CAR-T细胞疗法和一种编码CLDN6的CAR-T细胞扩增RNA疫苗(CARVac)。疫苗会在抗原呈递细胞表面表达CLDN6，刺激体内CAR-T细胞的扩增。因此该疫苗具有增强CAR-T活性的潜力，即使在低CAR-T剂量下，也能实现并保持治疗效果。 在今年的AACR大会上，BioNtech披露了CAR-T+CARVac联合治疗Claudin6阳性实体瘤的一期临床初步数据。12例可评估患者中，在用药的第12周，6例出现部分缓解，其中5例肿瘤缩小范围在50%~73%。数据显示，CAR-T+CARVac的对于实体瘤的效果显著。 CAR-T虽然对于血液瘤效果很好，但是实体瘤一直是CAR-T难以攻破的领域。而肿瘤疫苗的加入，或许将为CAR-T攻破实体瘤提供了新的可能。 毋庸置疑，肿瘤市场很大，肿瘤治疗疫苗始终备受关注。未来，也会有越来越多的国内药企入局。目前斯微生物、威斯津、深信生物、蓝鹊生物等都已经或者准备入局。谁能率先成功，无疑也会成为免疫治疗时代的宠儿。
文章来源：氨基财经/方涛之
