6月3日，美国FDA发布消息称：对Novavax公司新冠疫苗可能带来的心脏炎症风险表示担忧，致使公司周五股价大跌20%。
目前全球新冠疫苗有四条主要技术路线：
1）以国内科兴、中生为代表的灭活疫苗（安全性高，有效率一般）；
2）以康希诺、阿斯利康、俄罗斯卫星为代表的腺病毒疫苗（毒性不确定、有效率较好）；
3）以辉瑞、莫德纳为代表的mRNA疫苗（有效率高，缺少该项技术长期随访数据）；
4）以Novavax、三叶草、智飞为代表的重组蛋白疫苗（安全性、有效率均保持较高水准）；
美国Novavax是重组蛋白新冠疫苗路线的最主要的代表，最新的数据显示：NVX-CoV2373疫苗预防所有新冠肺炎感染总体有效率为82.5%，总体保护率为90.4%，针对重症疾病的有效性为100%；该数据媲美现有分发的mRNA疫苗。
Novavax的NVX-CoV2373疫苗一度被市场的投资人寄予厚望，原因一方面在于有效率媲美mRNA疫苗；另一方面，重组蛋白疫苗属于体外技术（只含病原体某种特定蛋白或片段，不存在人体直接感染风险），安全性更为显著。
从现有的展现出来的数据来看，似乎并未像市场所期待的那样。
2020年12至2021年9月，Novavax对近3万名参与者进行了试验。研究发现，其新冠疫苗对成年人的有效性为90.4%。 但在接种疫苗后的20多天内，报告了5例心肌炎和心包炎患者。而此前辉瑞数据显示，大约100万人群中出现40例左右相关病例。
尽管Novavax称发现的心肌炎病例均在预期范围内，认为没有足够证据建立因果关系；但这样的数据对比，几乎实锤了接种Novavax重组蛋白疫苗的人群拥有更高的罹患心脏炎症的风险。
1、问题可能出在哪里？
重组蛋白疫苗之间的数据差异，主要源自于三个层面：佐剂、抗原片段、生产工艺。
首当其冲的或许是佐剂。
Novavax的NVX-CoV2373疫苗采用的是新型佐剂Matrix-M，Matrix-M属于一种稳定的纳米颗粒，可诱导多个亚类的抗体，增强免疫细胞运输以节省抗原剂量。由于心肌炎属于自免类疾病，可能由佐剂引起的过强免疫反应而导致的。
其次便是采用的病毒抗原差异。目前全球新冠疫苗采用的病毒抗原片段分为两派，一派是S全长蛋白，一派是RBD蛋白（RBD蛋白是S蛋白上的一部分，只占S蛋白的17%）。
新冠病毒通过S蛋白与人体的ACE-2受体结合，如果把S蛋白比作门锁，那人体细胞上的受体就是钥匙，两者完美契合，RBD蛋白则是门锁的锁芯（与受体结合的最直接部分）。
目前全球在售的疫苗中，辉瑞、莫德纳、Novavax等巨头用的均为全长S蛋白，优点在于不良反应率较低；而采用RBD蛋白则是智飞生物、艾博生物/沃森生物等国内巨头，优点在于抗变异能力较强。
所以，由病毒抗原选取策略导致的自免反应的可能性不大。
而生产工艺层面，未有更多公开信息，无从分析。
2、三叶草生物，承载Novavax之后的希望？
如果Novavax的NVX-CoV2373疫苗获批受阻，那么从中受益的最大赢家或许是三叶草生物。
新冠病毒S蛋白以三聚体形态存在，所谓三聚体，是一种疫苗抗原结构，这是Spike蛋白的天然构象。
Novavax和三叶草生物，所用的抗原均是三聚体S全长蛋白，并且在此领域技术储备深厚，这可能是诱导中和抗体滴度的重要因素之一。（三叶草生物一期曾用GSK的AS03佐剂和Dynavax的CpG1018加铝佐剂进行试验，前者免疫反应显著强于后者，基于安全性考量三期选择了后者，延长了审批时间）
（图：三叶草的三聚体技术平台）
三叶草SCB-2019疫苗的安全性显著好于Novavax的NVX-CoV2373疫苗。在三叶草生物已经开展的非头对头临床试验中，SCB-2019（CpG 1018加铝佐剂）展现出良好且差异化的安全性。
CpG 1018高效佐剂已经在FDA和CE已获准的的疫苗中使用，有大量安全性数据（Dynavax的乙肝疫苗）。
国产新冠疫苗，想在国内内卷显然已经失去了窗口期，国际化是唯一的出路。2021年底，三叶草生物与联合国儿童基金会（UNICEF）签订长期疫苗供应协议，承诺于2022年末向COVAX机制提供最多4.14亿剂新冠疫苗SCB-2019。
而在世卫组织的候选疫苗评审进度上，在国产疫苗中比康希诺疫苗略迟一些。
3、智飞生物的安全性“探路”，与重组蛋白疫苗厂商们的“临床技巧”
同作为重组蛋白新冠疫苗厂商的智飞生物，获得国内紧急授权的时间更早，目前实际接种人口已经超过1亿剂，并未出现心脏验证案例的报道。
智飞生物有效性和安全性的平衡上做了一些取舍：公司重组疫苗采用铝佐剂，它是人用疫苗中唯一广泛使用的佐剂（安全性被验证）。然而，铝佐剂缺点在于其对增加血清抗体通常有效，但会引起注射部位反应，诱导细胞免疫的能力较弱。
所以，智飞重组疫苗的人体中和抗体滴度数据较Novavax疫苗抗体滴度3000的水平，差了一个档次。但是，智飞重组疫苗以S蛋白的受体结合区独特二聚体作为抗原，抗变异株的效果或许更好。
如今各家重组蛋白疫苗公司的临床数据，虽说出色，却并非未有毛病可挑：
● 无论是智飞、三叶草还是Novavax，临床入组人群平均年龄均在40岁以下，而辉瑞、莫德纳三期临床平均年龄为52岁、51岁。
● 以智飞为例，三期入组基础疾病人群仅占13%，低于辉瑞和莫德纳的20%出头。
可见，部分重组蛋白疫苗厂商入组患者均为年富力强的健康人群，对整体数据的提升也有显著影响。
另外，目前领先的几家重组疫苗厂商已有的临床数据，针对奥密克戎之前的Delta、Mu、原始毒株，对奥密克戎没有大量数据，所以其抗变异能力市场多少会有疑问。
结语：尽管多个发达国家已经传出疫苗供给过剩的消息，但大量的中低收入国家疫苗接种率并不高。国产疫苗厂商需要做的，就是为全球健康人群提供一个有效同时更安全的新冠疫苗选择，差异化的抢占这一广阔市场。
也许这对千亿市值的智飞生物来说可能吸引力一般，但对于38亿市值的三叶草生物来说，意义非凡。
文章来源：瞪羚社
