旧梦 秘丛丛丨撰文
又一丨编辑
今年6月，坐落在美国芝加哥密歇根湖畔的麦考密克展览中心（McCormick Place），正如火如荼地开着一年一度的ASCO（美国临床肿瘤学会）年会。
但和往年这场“肿瘤新药狂欢”不一样的是，即使官方再怎么强调“3万人火爆参会”，今年的现场参会者普遍都感到一丝“凉意”。
“不同于往年I/O带来的各种新兴疗法和惊艳的数据，这次革命性的疗法和数据很难看到。”一位与会的研发人员感叹道。
新冠是一方面。“相比于以前，今年ASCO线上会议多了，现场参会少了，讨论的气氛也少了。”一位关注医学的博主谈道。毕竟三年疫情之下，临床和研发精力一部分被新冠相关的项目分走了。“也可能和芝加哥的治安不好有关，这个地方两周前刚发生一场2死8伤的枪击案。”也有投资人调侃道。
然而，一个现实问题是，美元加息周期之下，创新药这种需要长期投资的领域在流动性收紧之下遇上资金断档——美国标普生物药指数（XBI）从去年高点到今天最多跌下去60%，已经跌回2017年的水平。
而另一边，在前两年免疫疗法大放异彩之后，后面的新兴疗法里再难有看得见的“颠覆性”革命疗效：双抗基本都是1+1＜2，Protac还在概念验证阶段，至于CGT和核酸类药物，在产业化上还有“很长一段路”要走。
ASCO是创新药企一年一度的大秀场，也是Biotech和药企BD部门叠筹码的一个好时机。这次ASCO年会上更新的数据都是一两年前开的临床，对于企业方来讲，都还是一个好的自我展现机会。
而如今，在全球创新药速度肉眼可见的退潮之下，舞台还在，但观众已不复当年。
-01-
还在闪耀的明星
6月6日，一阵长达1分钟多的掌声打破了今年ASCO少有的冷清感，最后不得不由主持人举手示意，纷纷起立鼓掌的观众才渐渐平静。
一个久违的令人振奋的临床数据（DESTINY-Breast04）刚刚被公布：阿斯利康和第一三共的重磅抗体偶联药物（ADC）Enhertu，在治疗HER 2低表达的不可切除或转移性乳腺癌患者的3期临床试验中，与化疗相比，在HER2低表达（HER2-low）患者群体中将疾病进展或死亡风险降低50%。
具体而言，在500多名HER2-low患者中，接受Enhertu的患者的肿瘤在大约10个月内没有生长，而接受标准化疗的患者仅5个多月。该药物组患者的总生存期约两年，明显高于化疗组的16个月左右。
有分析师称Enhertu是乳腺癌患者的“福音”，有科研人员则表示：“如果能研发出这样的药出来，真是此生无憾了。”按照这些临床数据结果，另一位证券分析师在一份报告中预测，到2030年，仅依靠HER2-low患者，Enhertu的销售额就可能达到46亿美元。
而目前Enhertu在美国获批用于既往接受过抗HER 2治疗方案的HER 2阳性转移性乳腺癌患者，如今在最新数据的证明下，该药的患者群体将一进步扩大。
对于其他致力于HER2抗体的药企来说，Enhertu的最新数据可能会引领一个新的机会。“如果这些数据得到证实，并且得到监管机构的批准，那么这将改变我们对乳腺癌患者分期、分类和筛查的看法，这太神奇了。”
“其实说的激进一点，其它HER2靶点的药基本没有必要做下去了，下一代品种要击败它有一段比较大的距离。并且，更重要的是，HER 2是一个非常大的靶点，很多癌症都是可以用到的，所以这个门槛提得很高。”另一位二级市场投资机构的分析师评价道。
也许正是阿斯利康和第一三共的这个DESTINY-Breast04研究过于亮眼，更显得这一届其他角色暗淡无光。
国盛一份研报盘点了这一届ASCO上一些创新技术的研究，但多数都是停留在概念验证阶段，基本没有2018年的CAR-T、2020年的Tigit、2021年的双抗和PD-1那般具有颠覆性的结果。
这一届ASCO，国内前赴后继的玩家们再创新高，超过50家药企近240项研究赶赴芝加哥向全世界肿瘤圈的人士去展示自己。除了君实的首创新药BTLA抑制剂、国内第一款TCR-T香雪制药、以及同宜药业两款双配体偶联药等，能称得上有一些突破意义。剩下的，基本都是炒冷饭，以及围绕既有产品“挤牙膏似的创新”。大部分都已经”审美疲劳”。但即使是这些，也得需要后续的数据继续验证。
“象征着下一代治疗技术的细胞治疗，传奇很早就有了数据，这次亮相也只是二期数据，后面的Car-T企业，即使再怎么往前去推，仍然需要大把的时间。至于基因治疗，目前还是在解决一些很小范围的适应症，还没触及有影响力的大适应症。”
-02-
倒下的临床
6月5号，罗氏关于其Tigit抑制剂tiragolumab的研究SKYSCRAPER-02（联合PD-L1和化疗针对ES-SCLC的生存改善有效性研究）完整数据，终究还是完整地和大家见了面。结果显示，无论是由 397 名患者，还是由 490 名患者组成的完整分析集，这项试验的PFS或OS都没有统计学差异。
今年3月和5月，罗氏分别宣布了该抑制剂针对ES-SCLC和NSCLC的治疗上均以失败告终，而此次ASCO细节公开之后，罗氏也表态将继续围绕SCLC的其他生物标志物的压阻进行分析其潜在的获益性。
而值得一提的是，在罗氏Tigit折戟之后，同样重仓压住Tigit抑制剂的百济神州，这一次带上ASCO舞台亮相的，并没有关于Tigit的任何一项研究，尽管它已经做到了III期。而根据一份网络流传的纪要显示：百济对Tigit的获批仍有信心，公司对其定位并没有改变。
除了罗氏，在这次举行的ASCO大会上，不少biotech一边公布最新临床研究数据，一边迎头撞上股价的重锤。
实际上，很多公布的数据并非有多差，只是和原来的预期有些距离，比如Iovance的TIL疗法、MiratiTherapeutics的KRAS G12C抑制剂、Springworks 的γ分泌酶抑制剂Nirogacestat。
作为辉瑞的三大现金流产品之一、早在八年前便上市的乳腺癌神药爱博新（哌柏西利），此次ASCO年会上披露了一项针对HR阳性、HER 2阴性的乳腺癌患者OS中位随访研究，数据显示爱博新联合来曲唑，相比于来曲唑单药，并没有显示有效的优势。
爱博新是最早上市的CDK4/6抑制剂，先发优势让辉瑞每年在这个产品上录得超过50亿美元营收，而面对诺华和礼来两位“后来者”，辉瑞的CDK4/6是唯一一个在III期临床里没有阳性数据的CDK4/6药物，此次ASCO上的数据披露，无疑是吹响了其败军的号角。
吉利德在丙肝药市场逐渐收缩之际，高调进军肿瘤领域，先是在2017年大手笔买下KitePharma，拿到其核心产品Car-T（Yescart），后来于2020年3月以49亿美元拿下癌症生物技术公司Forty Seven，9月份紧跟着又以210亿美元的天价收购Immunomedics，拿到其重磅Trop-2 ADC产品Trodelvy。
然而，这次的ASCO对于Trodelvy这样一个花天价引进的项目来讲，却成了一个证伪的机会：在III期TROPiCS-02 研究中，Trop-2 ADC相对于化疗，针对HR+/HER2-乳腺癌患者的中位PFS只改善了1.5个月（5.5 VS 4个月）。这种“改善”很难言有什么“巨大的临床价值”。
自媒体小妖的闺蜜圈曾提到了一个观点：临床失败的意义，在于成功排除了一条错误的路。这种意义对于国内接近100%临床成功率、以及动辄一个临床做二十年（只能成功，不成功就拖着）的大背景下，短时间很难让人接受。
而这次ASCO，上面各种临床失败的消息，也算是对国内生物医药产业的一个警醒——做创新药，真的是九死一生。
当然，对于刚起步的中国创新药企，要真的能够坦然在ASCO上讨论自己失败临床，或许还差一个好的创新药支付环境。
-03-
低垂的果实
老有人说，国内的创新药行业，低垂的果实已经被摘完，目前企业只能去爬得更高、攀上更陡的地方去做研发。
但其实，低垂的果实一直都在，过去在，现在在，将来也会有。只是，如今，低垂的果实没人吃罢了。
前不久，NMPA发布中国药品审批报告，中国境内创新药注册申请受理达1886件，同比增长76.1%，再创新高。前一年美国的申请才861件。2020年中国医疗GDP1.84万亿美元，而创新药注册数量是美国（同期医疗GDP4.18万亿美元）的两倍以上。创新药都快用来当饭吃了。
△近年中国创新药布局情况
来源：头豹研究院
这些大量被批评“同质化”的产品，并没有被大量“集中销毁”，而是平均分布在随着这一波浪潮崛起的大中小型创新药企业的管线之中。创新药研发没有退出机制，现在对于这些“低垂的果实”，制药公司要权衡的一个问题是：在当前的一个竞争和支付环境之下，需要多久才能收回继续开发下的去成本？
诚然，在之前一片荒芜的情况之下，需要用“低门槛+高刺激”猛踩油门般的政策去拉动一个产业的崛起。过去中国的制药公司连低垂的果实都摘不到，后来政策配合产业，喊来了一批归国创业者，又拉来大量资本抬轿子，这其中又有大量CRO公司煽风点火，才引来一众过来抢着摘低垂果实的人。
只是如今，支付方的压力使得这批“低垂的果实”没有以前香，于是现在大量创新药资产一度成为二级市场上的过街老鼠。
当初鼓励的是顶层设计，现在约束的还是顶层设计，但到底是医保砍价大幅压缩了创新药市场空间，还是低垂的果实摘得人太多了导致“没那么稀有了”，这是一个鸡生蛋蛋生鸡的问题。
问题的关键在于，中国的药企如果只会摘低处的果实，能不能行？
答案当然显而易见。即使再怎么冷清，ASCO也是一个真正的战场，这里不仅仅有真刀真枪的比拼（和一线疗法头对头），还有来自别人技术压制下的降维打击（8201吊打一堆抗HER2药物），更有血淋淋的死亡（临床失败），中国的药企这么拼命地往ASCO上挤，肯定不是为了展现自己的“me too”能力有多强。
只是，目前革命性的新药研发，少了一个良好的政策预期。
毕竟，如果有哪怕百分之一的可能性，谁不希望去摘到光照足、肉质紧的顶上的果实呢？
文章来源：深蓝观
