当立项成为时下创新药企面临的首要问题，“什么是真正的好药”正在重构行业的认知。对于新成立的Biotech来说，这一问题显得更为严峻。能做好立项的公司，更有脱颖而出的可能性，瑞瞳生物高调“杀”入眼科赛道，就在于它切准了这之中的可能性。
凌彦博带着深厚的研发积淀和独特的符合资本市场的商业逻辑，创立了瑞瞳生物，并用一年时间为瑞瞳生物构建起5个新药加1个器械的潜力在研产品管线。从行业的视角来看，瑞瞳生物在研产品的立项和研发的推进有三个特点：好、准、快。凌彦博认为，这得益于他研发人和投资人的双重背景，与大多数Biotech不同，瑞瞳生物在项目立项时便兼顾了产业的技术思维和资本的投资逻辑。立项问题是创新药企面临的首要问题。在NMPA最新发布的《2021年度药品审评报告》中，药品注册申请主要问题的第一项便是研发立题，包括药物研发的临床定位不清，适应证选择不合理等。在凌彦博看来，真正的好药不是简单地看是否属于1类新药，1类新药的定义是全新的分子或全新的机制，但不代表具有市场优势。如果比现有临床诊疗方案没有显著的优势，即便是1类新药，市场空间也不会大。简而言之，“Best-in-class不是市场的好药，best-in-all才是。”对1类新药的追逐，影响着行业对2类药的看法。2类药即老药新用。凌彦博观察到，现阶段2类药的好项目和坏项目分化严重，好项目可能比1类药还好，孵化周期快，且市场潜力大；差的项目可能跟仿制药没区别。总而言之，好的药品项目必须满足，有显著的临床优势、有足够的市场空间以及够高的技术壁垒三项指标。循着这一思路，凌彦博为瑞瞳生物建立了符合他心中“好药标准”的有梯度的在研管线，“有足够的市场空间、有明显的临床价值是前提，有极高技术壁垒且能快速商业化的创新产品”，他认为这才是现阶段具备投资价值的研发管线。
浙江瑞瞳生物科技有限公司 CEO 凌彦博
随着人口老龄化程度不断增加，老花眼治疗将成为眼科市场一大蓝海市场。根据WHO《世界视力报告》数据，2020年全球约26亿人患近视，约18亿人患老花眼，1.96亿人患老年性黄斑变性。而中国的眼疾患者人数规模庞大，远远多于美国。在市场空间巨大的老视领域，现阶段只有矫正药物被研发出来，没有真正治愈药物。针对这一痛点，凌彦博决定“死磕”，在瑞瞳生物的管线中同时布局矫正和治疗两款产品。最具潜力的RTP-003B是款用于治疗老花眼的1类新药，结构是双靶点，其中一个靶点是晶状体蛋白二硫键，另一个靶点处于保密状态。目前全球范围内以晶状体蛋白二硫键为靶点的新药，最快的是由诺华开发的UNR844-Cl，利用硫辛酸胆碱酯减少晶状体中的二硫键，从其最新公布II临床研究来看该产品具有不错的疗效。1类新药的开发过程是漫长且极具风险的。笃定老视市场潜力的凌彦博早有平衡之策，他选择了同时布局矫正老视的产品。尽管是用来平衡风险，但凌彦博在策略上并未选择风险极低的仿制，而是选择了改良剂型。瑞瞳生物用于老花矫正的药物RTP-003A是根据1.25%盐酸毛果芸香碱滴眼液改良后的复方制剂，以缩小瞳孔为机制，目前处于临床前开发阶段。据凌彦博介绍，在动物模型上，RTP-003A不论是药效还是不良反应上均取得了不错的效果。“这一复方制剂的技术壁垒难点在于药物组合和制剂药物相容性，我们历时11个月的攻坚，已经递交了两个发明专利。”2021年10月，美国FDA批准了1.25%盐酸毛果芸香碱滴眼液（Vuity），这是一款用来治疗老花眼的首创新药。在美国、以色列、印度均有公司在研究Vuity的复方制剂（含抗炎组分）或者研发新的选择性胆碱能受体（具有低不良反应）。而在中国，像兆科眼科和箕星药业均以过亿美元的价格license-in了美国公司的老花矫正药物的中国区权益。市场上的玩家谈不上拥挤的状态，但凌彦博认为，“纯仿制Vuity的商业价值和意义不大。”他进一步解释道，一是Vuity通过针孔效应原理起作用，药效6-8小时，只能矫正，不能治愈。第二现有临床用药中有1.0%/2.0%硝酸毛果芸香碱制剂，用于青光眼治疗，可以超说明书用药售卖（off label），而市场售价很低。第三，毛果芸香碱分子和卡巴单碱均是非选择性胆碱能受体的问题主要是不良反应，不论是眼痛、头疼，还是葡萄膜炎都有一定的发生几率。随着创新药步入深水区，越晚成立的Biotech越容易被投资人拷问“商业化”的问题。在资本市场深度浸淫的凌彦博比任何人更清楚，因此他将目标锁定在0.05%低浓度的阿托品，这一选择不仅仅基于他的背景，还有着对真实数据的洞察，以及循证医学数据的支撑。“好、准、快”在这一产品上也体现的淋漓尽致。好的含义是疗效，阿托品是近年来延缓近视最有效的产品之一，国际上的一些研究发现0.01%低浓度阿托品可以延缓儿童近视的发展，在新加坡、日本、中国台湾和香港地区都已有相关产品上市。在中国，包括恒瑞在内的众多知名药企争相布局。准的含义是切入点准。目前布局阿托品的国内企业大部分都扎堆在0.01%低浓度，而瑞瞳生物选择了0.05%低浓度。在凌彦博看来，阿托品是一个很特殊的品种，在近视适应证上国内企业都没有核心专利，但是百亿规模的市场空间吸引着诸多药企布局。想要进入水大鱼大的市场，关键是要找准切入点。“大量循证医学证据证明，0.05%是低浓度阿托品用于近视控制的最佳浓度。尽管现阶段大家对安全性还有些担忧，但据我的观察0.05%浓度的阿托品完全可以耐受。”不满足于只治疗近视，瑞瞳生物对低浓度0.05%的硫酸阿托品的适应证进行了创新性探索。据凌彦博介绍，将低浓度0.05%的硫酸阿托品用于病毒性角膜炎的联合治疗，是瑞瞳生物的首次新发现。“从靶点确认、细胞的病毒试验、联合用药的协同实验，到动物实验我们都取得了不错的结果，药物组合物我们已经申报了发明专利。”快的含义是速度快。据凌彦博透露，瑞瞳生物的低浓度0.05%的硫酸阿托品预计将于2022年Q3申报病毒性角膜炎的联合治疗的III期临床，治疗的临床观察期为10-12天，整个III期临床预计极短时间内能够内完成。该公司还预计这一款病毒性角膜炎的联合治疗的0.05%低浓度的硫酸阿托品将于明年获批上市。从临床进度上，如无意外这一进度或将超过一些阿托品在研药企，实现“弯道超车”。不仅仅是这一款产品，瑞瞳生物的管线布局中都体现出，从已有的解决方案中寻求新的突破点的优势。比如在常见的湿性黄斑变性（wAMD）上，其在研的RTP-7项目，针对全新的靶点，主要解决现阶段一线治疗方案中VEGF的耐受问题，目前处于早期药物筛选阶段。再比如几乎所有的眼科药企都有布局的干眼症，当行业都在追逐环孢素的仿制，瑞瞳生物避开了这一方向，选择了一个新的免疫抑制机制的2类药物研发。不过要完成6个产品管线的同步推进，对所有成立1~3年的初创药企来说都是巨大的挑战。凌彦博有自己的解决方案，将“大脑”留在瑞瞳，执行交给外部。过去一年时间，瑞瞳生物的核心技术团队主要负责立项设计和早期概念验证，剩下的项目执行则采取了“临床前CRO+CDMO+临床CRO”模式。“这样更加快速和高效，而且轻资产的运作模式很适合初创的biotech。”凌彦博解释道并强调，“创新药的核心价值在于速度，速度慢了就没有价值了。”凌彦博对效率的追求堪称“极致”，连自己也不放过。在瑞瞳生物的项目技术设计上，凌彦博身兼两职，既是CEO也是CTO，他甚至和项目经理一起主导每个项目的设计。“这样的管理模式非常利于高效执行。这一年，我几乎没有一天休息过，腊月三十的上午我还在修改一个专利的技术底稿。”不过这仅仅是创业初期，对于未来，凌彦博对E药经理人表示，2022年第四季度瑞瞳生物将在上海建立自己的新研究中心，招募更多人才，同时将新增全色盲的基因治疗和眼科罕见病的治疗方向的研发。
文章来源：E药经理人
