随着全球第六款双抗、首个CD20/CD3双抗在欧洲上市，罗氏拥有了第3款上市的双抗产品，其“双抗帝国”似乎已初具雏形。三驾马车后，双抗会成为罗氏的下一个业绩支柱吗？基于单抗发展而来的双抗，被视作第二代抗体疗法。通过药物联用的排列组合，双抗产品追求着优于单抗产品的疗效与安全性。当单抗进入红海厮杀，双抗正在成为研发的下一处战场。那么，在寻求1+1>2的路上，双抗会出现如单抗一般的全球大爆发吗？CD20/CD3可同时结合两个不同的靶点的特性，让其成为当前全球竞争最激烈的双抗靶点组合之一。研究显示，CD20/CD3双抗组合的一端链接B细胞来源的肿瘤细胞表面CD20抗原（在许多B细胞恶性肿瘤上表达），一端链接免疫T细胞表面的CD3抗原，能够将T细胞募集至肿瘤细胞周围，并激活T细胞来杀灭肿瘤细胞，为一些耐药复发或难治的非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液肿瘤患者提供新的治疗手段。6月8日，全球首款CD20/CD3 T细胞衔接双特异性抗体Lunsumio(Mosunetuzumab)获得欧盟有条件上市批准。据了解，本次在欧洲的批准是基于I/II期临床试验GO29781研究(NCT02500407)。这是一项多中心、开放标签、剂量递增和扩展研究，评估Mosunetuzumab在复发性或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的疗效和安全性。试验主要终点为独立审查机构评估的完全反应率（最佳反应），次要终点包括客观反应率、反应持续时间、无进展生存期以及安全性和耐受性。其中Mosunetuzumab表现出高完全反应率，大多数患者完全反应后持续缓解至少18个月，并且在接受过大量前线治疗的FL患者中具备良好的耐受性。除欧洲外，Mosunetuzumab在美国的临床试验也正在开展，并由罗氏与渤健共同进行。今年2月，渤健宣布行使选择权，向罗氏支付3000万美元的一次性期权费以及2021年期间发生的部分Mosunetuzumab开发费用，与罗氏共同开发和商业化该药。此前，罗氏和渤健表示，将在今年内向FDA递交BLA申请。Mosunetuzumab同样在中国开启了相关临床试验，针对滤泡性淋巴瘤的在国内的临床试验已于2020年启动。去年8月，其III期临床试验在既往接受至少1线全身治疗的R/R滤泡性淋巴瘤患者中评价比较Mosunetuzumab+来那度胺相较于利妥昔单抗联合来那度胺的有效性和安全性。围绕CD20/CD3靶点，罗氏除了Mosunetuzumab外，还布局了另一款药物Glofitamab(RG6026)。Glofitamab是一款新型T细胞结合双抗，其“2:1”的形式结构除了能拥有一个CD3结合剂外还可以拥有两个CD20结合剂，使得肿瘤抗原亲和力、T细胞快速活化和杀伤肿瘤细胞的能力大大增加。艾伯维也紧跟罗氏的脚步。目前，艾伯维正在与Genmab联合开发靶向CD20/CD3的Epcoritamab。今年3月，FDA授予Epcoritamab治疗滤泡性淋巴瘤的孤儿药资格。双方计划在今年内递交Epcoritamab的首个BLA申请。国内也有多家药企申报CD20/CD3双抗的临床试验，包括嘉和生物的GB261、再鼎医药的REGN1979、爱思迈生物EX103与康诺亚/诺诚健华的CM355。其中再鼎医药在今年4月以3000美元预付款+1.6亿美元的里程碑付款的价格，获得再生元REGN1979的中国开发权益。2021年罗氏研发投入达161亿美元，较2020年增长14%，研发支出占营收的23%，为跨国药企研发投入之首。受到专利到期、生物类似药上市的影响，近年来罗氏“三驾马车”的业绩一直在走下坡路。2021年贝伐珠单抗、曲妥珠单抗与利妥昔单抗的年收入分别下滑38%，37%和28%，三款产品的销售额相比2020年减少45亿瑞士法郎，折合人民币超过300亿元。当然，罗氏也在寻找新“三驾马车”。曾有分析认为，罗氏的阿替利珠单抗、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗有望成为其肿瘤学新的三驾马车。梳理罗氏的产品管线不难发现，罗氏对双抗同样青睐有加，并且如今已具有巨大的研发优势。已公布的研发管线中，罗氏针对肿瘤领域在双抗上已经布局了14条管线，涉及靶点有PD-1/TIM3、PD-1/LAG3、CD20/CD3、HER2/CD3、HLA-A2-WT1/CD3、TYRP1/CD3、FcRH5/CD3、CEA/CD3、FAP/CD40，其中6款均与CD3靶点相关。罗氏对CD3的偏爱不难理解，在Mosunetuzumab上市前，全球已上市的五款双抗中，已有两款双抗设计均含有CD3靶点，分别是Trion Pharma靶向CD3/EpCAM的Removab(Catumaxomab)和安进靶向CD3/CD19的Blincyto(Blinatumomab)。两款涉及CD3靶点双抗的上市，无形中增加了罗氏对CD3靶点的信心。而在众多涉及CD3靶点的双抗中，罗氏最看重的双抗依次是靶向CD20/ CD3、FcRH5/CD3、PD1/TIM3、PD1/LAG3和HLA-A2-WT1/CD3的产品。其中，靶向CD20/CD3的产品有两个，分别是Mosunetuzumab和Glofitamab。此外，靶向FcRH5/CD3的RG6160、靶向PD-1/TIM3的RG7769、靶向PD-1/LAG3的RG6139、靶向HLA-A2-WT1/CD3的RG6007也都是罗氏双抗管线中布局的重点。都说单抗看靶点，双抗看平台。罗氏也早早开始了多个双抗平台技术的布局。如双抗基础平台Knobs-into-Holes(KiH)、ART-Ig平台，并且，罗氏还在这一技术的基础上开发了FAST-Ig技术平台，此外还有CrossMab平台。这些技术平台已经为罗氏的药物研发贡献力量，如罗氏的Vabysmo、Glofitamab即出身于CrossMab平台。同时，罗氏还不断对双抗平台技术进行更新迭代，其高通量双特异抗体筛选平台 FORCE、前药双抗平台Pro-TCB、PACE等接连问世，显示其在双抗领域的优势竞争力。“能够在疗效与安全性上优于单抗且达到单抗无法达到的临床优势，即1+1>2。”有国内双抗研发企业负责人这样认为。单抗与双抗，从字面意义上便可区分开来。单抗只能用于抑制某一个或一类靶点，双抗则是通过联用的方式同时抑制两个或两类靶点，通过药物联用达到单药无法达到的治疗的效果。双抗的这一特性也让围绕双靶点排列组合出现了更多可能性：能否实现更广的适应证覆盖、达到更高的缓解率，甚至是降低不良反应的发生。全球已有超过一百款双抗药物处于各个临床阶段，但截止目前，只有6个产品获批上市。而在2021年之前，仅有4款，包括Removab、Blincyto、Hemlibra和Rybrevant。其中，作为全球首个商业化的双抗药物Removab(catumaxomab)，靶点为CD3/EpCAM，适应证为恶性腹水，2009年首次在德国上市，后来因销售不佳及副作用等原因于2017年退市。换句话说，在很长一段时间内，全球仅有3款上市销售的双抗产品，让这一领域显得更加冷清。不过，这也从另一个角度证明了双抗产品的研发门槛更高，面临着更多开发复杂、技术壁垒高的问题，对双抗研发企业而言，针对技术平台和靶点选择等方面，有着更高的要求与挑战。距离上一个双抗获批上市4年后，2021年相继有两款双抗药物上市。全球第四款双抗药物来自强生的EGFR/C-MET双抗Rybrevant。Rybrevant是一种全人EGFR-间质表皮转化因子(MET)双特异性抗体，5月被FDA批准用于治疗在接受含铂化疗失败后病情进展、EGFR基因外显子20插入突变阳性的转移性非小细胞肺癌成人患者。第五款药物则是来自基因泰克的VEGF/Ang2双抗Faricimab，用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)和糖尿病性黄斑水肿(DME)，也是罗氏上市的第二款双抗药物。随着双抗药物在临床中优势的不断显现，双抗药物正在迎来新的风口。全球范围内，跨国药企围绕双抗的研究，尤其是在临床I期阶段的研究占比大幅提升。从靶点来看，围绕CD3的双抗研发是热门之一，PD-1/PD-L1作为肿瘤免疫治疗基石通路，同样有双抗产品以此为靶点；CD19、BCMA作为血液肿瘤领域重要生物标志物，也有双抗产品布局。围绕双抗药物的研发，也是国内药企的热情所在。百济神州、信达生物、宜明昂科、君实生物、岸迈生物、康方生物、康宁杰瑞、再鼎医药等头部创新药企均有所布局。据其中，百济神州的双抗产品管线多来自安进、Zymeworks等公司的许可引进；信达生物则围绕眼科领域开展双抗的研究；宜明昂科围绕CD47靶点进行布局；君实生物的JS201则为全球首个PD-1/TGF-β双抗。从临床进展来看，目前国内的大部分双抗药物研发还处I期临床阶段。当然，也有较早开始双抗产品布局的公司已进入到III期临床阶段。如经典的免疫“黄金搭档”，PD-1/CTLA-4这对靶点，康宁杰瑞的KN046已进入III期临床阶段；恒瑞的PD-L1/TGFβ双抗、百济神州的HER2/HER2双抗，均已进入III期临床。就在今年4月，国家药监局药审中心（CDE）首次发布了针对双抗产品开发的技术指导原则，就临床试验风险控制、最佳给药策略、临床试验设计、免疫原性、生物标志物开发等方面提出了说明。当前，国内仅有罗氏的Hemlibra和安进的Blincyto两款双抗获批上市。同时，国内大约有80款双抗药物处于临床阶段，其中近一半的研究靶点集中在PD-1/L1。业内看来，CDE出台这一指导原则一方面是对国内药企开展双抗药物开发的认可和鼓励，另一方面也是在规范研发秩序，减少盲目的扎堆行为，避免PD-1/L1单抗的红海厮杀与内卷局面再次上演。
文章来源：E药经理人
