中国创新药能否在PROTAC领域“弯道超车”

近年来，单抗、双抗、ADC等关键技术的研发和突破，让大分子药物成为创新药研发的热点，小分子药物由于难以解决靶点不可成药和耐药性的难题，发展受到限制。

PROTAC技术的出现，让小分子药物再度成为研发的热点，小分子药物的竞争格局或将迎来革命性的改变，其背后的市场价值高达万亿。

PROTAC，即蛋白降解靶向嵌合体，由三部分组成:靶点蛋白配体，E3连接酶配体，以及中间通过合适的连接体（linker）连接。PROTAC将具有蛋白降解作用的泛素E3连接酶募集至靶蛋白表面，利用人体自身的天然蛋白处理系统(泛素-蛋白酶体系统)选择性、有效地降解和清除致病蛋白。

与传统小分子药物相比，PROTAC的优势包括：

与传统小分子或抗体局限于单个可识别的活性位点不同，PROTAC靶向蛋白质降解可以通过靶蛋白表面上的任何结合位点介导，更容易开发简单有效和选择性高的配体，作用于一些传统意义上的不可成药的靶点。

2019年，Arvinas研发的ARV-110获得FDA快速通道批准，成为全球首个进入临床试验的PROTAC药物，并在临床试验中持续显示抗肿瘤活性和患者获益证据，PROTAC药物研发正式进入了临床转化时代。

随着ARV-110、ARV-471等一系列PROTAC药物临床数据的披露，PROTAC药物的有效性和安全性得到了人体上的验证，这一可能重塑小分子药物格局的革命性技术迅速引来资本市场关注。据不完全统计，2021年全球范围内，蛋白降解疗法（含PROTAC、分子胶、LYTAC等技术）相关的融资事件共有33起，融资总额约379亿元。

从小分子靶向药到单抗、双抗、ADC药物，再到核酸药物、细胞疗法，谁能率先掌握最新技术，就能引领行业发展。尽管Arvinas产品率先进入临床II期，但领先并不明显，随着国内外大药企纷纷加速布局PROTAC技术，谁能拔得头筹，犹未可知。

由于PROTAC技术理论提出时间较晚，领头羊Arvinas成立仅9年，首款PROTAC药物进入临床仅3年，相较于抑制剂、抗体、细胞疗法等领域，国内与国外在PROTAC领域的差距算是最小的。

据统计，目前进入临床试验阶段PROTAC药物约有19个，国产PROTAC占有7个。其中珃诺生物的RNK05047已经推进至临床I/II期，与Arvinas处于同一阶段。

其他国内布局PROTAC技术的药企超过20家，拥有临床在研产品的有6家，分别是珃诺生物、海思科、开拓药业、百济神州、冰洲石生物、海创药业。

海思科对PROTAC技术的探索已超过三年，至今已布局超过10个早期项目，提交专利30余项。其研发的HSK29116是一款靶向BTK的口服PROTAC小分子抗肿瘤药物，2021年4月获批临床，是国内第一款提交临床申报的PROTAC药物。

开拓药业的GT20029是国内第二款获批临床的PROTAC药物，于2021年4月和7月分别获国家药监局和美国FDA批准开展临床试验，用于雄激素性脱发和痤疮的治疗。

百济神州的BGB-16673同样也是一款靶向BTK的蛋白降解剂，是百济神州首个基于其蛋白降解CDAC技术平台开发且进入临床阶段的产品。临床前模型显示，BGB-16673能克服C481S耐药，有望突破患者对泽布替尼和其他BTK抑制剂耐药性的问题。

冰洲石生物是一家专注于利用人工智能从事新药研发的Biotech，目前已有两款PROTAC药物进入临床。其中AC0682是首波利用AI算法平台研发并临床试验的ROTAC药物，冰洲石生物利用AI算法能够快速识别出潜在的临床候选药物，缩短临床前研发时间，尤其是类似PROTAC的复杂化合物。

海创药业是国内较早进行PROTAC技术研发的企业，其HP518与Arvinas的ARV-110类似，靶向难以成药的AR剪切突变体以治疗耐药性前列腺癌，目前这一领域存在极大未满足的临床需求。

除了创新药企，药明康德、康龙化成、美迪西等CRO公司也在加大PRAOTC技术的布局。

其中药明康德早在2014年就布局了全球领先的PROTAC药物发现和测试平台，通过这一技术平台为全球众多的Biotech赋能。据悉，进入临床的PROTAC分子，50％与药明康德合作，其中就包括领头羊Arvinas。

从目前在研的PROTAC管线来看，无论是管线数量、质量、临床进度、还是技术实力，国内企业在PROTAC领域都有与国外企业一较高下的实力。

当然，我们也要清醒的认识到，对PROTAC药物的开发才刚刚开始，除肿瘤外，还有更多治疗其他疾病的潜力有待探索，要想在这场全新的技术革命中取得先机，还需要更多的企业和资本参与。

在革命性的技术面前，资本表现得比药企更积极。

Arvinas于2018年在美国纳斯达克上市后，在尚无产品上市的情况下，市值一度超过200亿元。

2018-2021年全球PROTAC融资额超过40亿美元，合作投入超过125亿美元。2021年新增的投资超过了前三年总和的60%。国内的高瓴资本、红杉资本、民和资本、弘晖资本、通和毓承、凯泰资本等均参与了探究PROTAC技术的相关公司融资。

在此背景下，2021年，除上市公司外，国内有超13家PROTAC相关企业完成了数千万至亿元融资。

传统小分子药物分子量小于500道尔顿，但PROTAC药物的分子量在700—1100道尔顿左右，导致绝大多数 PROTAC 分子具有溶解度差，渗透性差，吸收差，口服生物利用度低等缺点。

PROTAC 分子比传统小分子药物更复杂的结构导致更多的潜在代谢位点，进而有代谢稳定性差的缺点。

连接体的长度以及结合位置都会影响到PROTAC的降解能力，目前连接体的选择仍然以经验为主，如何合理地设计PROTAC分子目前仍缺乏相应的理论基础指导。

除此之外，是否存在新的耐药性、E3泛素连接酶较少等问题，都是PROTAC研发所必须面临问题。

创新药研发就是要去解决问题、探索未知，同时也伴随着失败的风险，最终的成功都是建立在对一次次失败的总结基础上。因此，中国创新药要想在PROTAC领域赶超国外，人才、资金、政策缺一不可。

回顾生物医药发展历史长河，新概念、新技术的出现，不仅为治愈疾病、延长人类寿命提供新的方法，也能极大推动医药产业蓬勃发展。面对PROTAC技术带来的新机遇，中国创新药正在迎头赶上。