无论是对于张江园区，还是对于中国医药界来说，泽生科技都是传说一样的存在。
这个公司自从成立以来，用22年时间，在做一个治疗心衰的FIC新药，屡战屡败，又屡败屡战。
2022年6月，坏消息再度传来。
泽生科技的核心产品注射用重组人纽兰格林（纽卡定），用于申请附条件上市的关键临床III期研究（ZS-01-308），目前已完成全部受试者临床观察、CMR随访影像数据的确认、回传及其他检测数据的回收，揭盲及数据分析流程正在进行中
泽生科技宣布，在目前已经开始的分析过程中，观察到数据离散程度较大，同时临床样本量较小，认为可能给达到预定试验统计目标带来较大不确定性。
消息一经公开，在新三板挂牌交易的泽生科技股票，应声下跌32%。
01 璀璨的心衰治疗药物梦想
出生于1955年的周明东，从事心脏发育、结构与功能相关的分子生物学研究已经超过了30年。
周明东拥有美国纽约州立大学细胞及分子生物学专业的博士学位，并曾在加州大学圣地亚哥分校从事博士后研究，其在2000年回国创立泽生科技前，一直担任澳大利亚张若谦心脏研究所细胞信号传导研究室主任，拥有自己的独立研究队伍。
1996年，周明东在澳大利亚带领自己的科研团队，通过深入研究探索，发现了一种可以帮助恢复受损心肌细胞紊乱结构的信号蛋白。
2000年，周明东带着初步成果和专利回到了祖国，用从亲朋好友处借来的300万资金，在上海张江创建了泽生科技，开始抗心衰药物重组人纽兰格林的研发。
心肌细胞治疗心衰的靶点极少，目前治疗心衰的传统药物基本上都是作用于血管和肾脏，通过扩张血管、降低血压和排钠利尿来减轻心脏负担，缓解症状。
泽生的重组人纽兰格林的作用原理则完全不同，该药物直接作用于心衰疾病的根本——受损的心肌细胞，通过促进心肌细胞有序排列，改善心肌结构、提高泵血效率，从而从根本上治疗轻度至中度慢性心力衰竭。
2019年Nature Biotechnology发表的编辑文章和社论，称纽兰格林为“中国罕见的首创新药（FIC）”，将泽生科技列为中国少数开发新靶点药物的生物医药企业，并关注到纽兰格林正在布局美国等国际市场。
02 坎坷上市路
2012年，在成立12年之际，完成II期临床试验之后，泽生科技第一次向药品上市发起冲击。
一方面，在国内外开展的心功能试验显示，泽生科技的重组人纽兰格林，相对于安慰剂组对LVEF(射血分数)有绝对值约3%-5%的提高， 依据相关文献，泽生科技认为该提高幅度具有临床意义。
同时在死亡率试验ZS-01-209中，观察到对NYHA III 级慢性收缩性心衰患者，重组人纽兰格林有降低死亡风险的效果。
依据以上两项临床证据，泽生科技向国家药监局提出了注射用重组人纽兰格林特殊审批的上市申请。
但是2012年的医药监管政策，并无特殊审批的具体细则，也没有基于替代终点或临床早期数据申请附条件上市的法规支持，毫无悬念地，药监局驳回了重组人纽兰格林的上市申请，并建议开展III期临床试验。
2018年，在补充了一系列临床试验之后，泽生科技第二次向药监局提交了重组人纽兰格林的上市申请，此次的临床支持依据是“目标亚组的死亡率降低的结果附带既往心功能改善的结果”。
所谓“目标亚组的死亡率降低的结果”，其中大有学问。
在泽生科技开展的三个以全因死亡率为终点指标的独立临床试验（ ZS-01-209、ZS-01-301、 ZS-01-305）中，最终结果并不如人意。
在ZS-01-209和ZS-01-305两个临床试验中，纽兰格林组和安慰剂组相比，死亡风险分别降低了37.58%和17.40%，但是未达到统计学显著（P值分别为0.164和0.49）。
更要命的是，在ZS-01-301临床试验中，纽兰格林组的死亡风险相比安慰剂组上升了32.5%，虽然也没有到达统计显著性。
拿到这样惨淡的临床数据，泽生科技没有放弃。
对于在ZS-01-301临床试验显示的纽兰格林组的更高死亡率的问题，泽生科技宣称是安慰剂组的问题。
泽生科技认为，根据流行病学数据， NYHA IV 级心衰患者死亡率约为 20%-50%，而在ZS-01-301临床试验中，安慰剂组的NYHA IV 级心衰患者，其实际的死亡率只有4.8%，远低于流行病学数据，因此影响了试验组与安慰剂组之间的死亡率差异。
简单说就是，这一届安慰剂组不行，该死的时候不死。
对于在ZS-01-209和ZS-01-305两个临床试验中，死亡率降低没有达到统计显著性，泽生科技祭出了“亚组分析”的大招。
泽生科技分析说，从纽兰格林作用机制来看，随着心衰逐渐加重，在心肌细胞上的纽兰格林受体表达量逐渐下降，所以纽兰格林对轻中度患者效果较好，而对重度患者可能无法起到治疗作用。
泽生科技对临床试验结果进行事后进一步亚组分析，发现重组人纽兰格林对特定亚群患者（NYHAII-III 级）具有大幅降低死亡风险的效果。
在ZS-01-209/301/305 三个临床试验中，针对以上亚组，死亡率分别降低86.1%（P=0.024）、71.7%（P=0.271）和 63.9%（P=0.038），将三个临床试验的数据合并分析后，重组人纽兰格林对特定亚群患者死亡风险的降低幅度达到 73.7%，达到统计学极显著（P=0.0006）。
对于这种临床支持证据，药监局认为“基于事后亚组分析来批准药物附条件上市，并无相关法规支持”，于2020年作出不予批准泽生科技新药上市的决定。
03 药监局的仁慈
也许是为了支持创新，国家药监局在关门的时候，也开了一扇窗。
国家药监局同意，可以暂时搁置死亡率降低是否显著的问题，允许以替代终点指标LVESVI 作为主要终点，如果泽生科技可以再次证明其重组人纽兰格林可明显改善心脏功能，可申请附条件批准上市，同时要继续推进生存率确证性试验ZS-01-306临床试验。
基于与药监局达成的以上共识，泽生科技启动了临床试验方案ZS-01-308，计划入组84名患者，分为试验组与安慰剂组，主要终点为用药后30天左室收缩末期容积指数（LVESVI）较基线的变化值。
此次揭盲的数据，正是关键性的ZS-01-308临床试验，其结果可以决定重组人纽兰格林是否可申请附有条件上市。
泽生科技表示，根据目前观察到的情况，如果要实现试验的统计目标，可能需要在目前的试验基础上，增加样本量进行验证。
如果此次基于替代性终点的ZS-01-308临床试验最终失败，重组人纽兰格林唯一的救命稻草只剩下生存率确证性试验ZS-01-306。
ZS-01-306已于 2018 年 7 月首例入组，但是以全因死亡率为终点的临床试验，周期往往旷日持久，而根据财报显示，泽生科技2021年底，账上只有6000万现金了。
后记
泽生科技作为一个标准的FIC新药研发公司，其22年来艰难前行，直到今天仍然看不到太多的曙光，即使在外人看来，其中既有壮志未酬的悲壮，又有筚路蓝缕的辛酸。
业界频繁诟病中国医药产业的“me-too”过多，而“First-in-Class”过少，这种指责固然有一定的道理，但是多少也沾了一点何不食肉糜的轻浮。
FIC新药往往意味着九死一生，甚至十死无生，即使最终成功，其间漫长的煎熬也是一个痛苦如炼狱的过程。
最终的成功，不仅需要扎实的技术与能力，也需要不可或缺的运气。
文章来源：医药投资部落
