癌症的转移特性使其难以治愈，当肿瘤细胞迁移并定植于新位点，它们依赖于线粒体生产能量来适应不断变化的微环境，然而这些“细胞发电厂”如何支持肿瘤侵袭性扩散的具体机制仍有待阐明。日前，德国癌症研究中心的研究团队揭示线粒体RNA的某些化学修饰可能是导致癌症转移的罪魁祸首。不仅如此，特定种类的抗生素可以通过抑制线粒体RNA的蛋白质翻译过程，继而遏制癌症转移。这些研究发现于近日发表在《自然》杂志。当癌症侵入周围组织并扩散到远端器官时，它们需要克服不利条件，比如氧气或者营养物质的短缺。为了生存下来，癌细胞通过线粒体调整能量生产模式。本研究中，作者发现了发生在线粒体RNA上的化学修饰m5C可以加快线粒体RNA的蛋白翻译过程并以此促进癌细胞转移。此外，进一步的研究发现这种化学修饰是在一种甲基化转移酶NSUN3的催化下完成的。m5C缺陷型口腔癌患者的癌细胞表现出糖酵解水平升高和线粒体功能的改变，这些变化并不引起原发肿瘤大小或细胞活力的变化，但是却显著降低了癌细胞的转移效率。不仅如此，在头颈癌患者中还观察到与NSUN3相关的基因表达水平可以预测淋巴结转移和患者的不良预后，因此NSUN3所对应的直接靶点——m5C也被研究者视为癌症患者转移及不良预后的关键元凶。这种发生在tRNA的化学修饰还可以确保线粒体中蛋白质合成的准确率和最佳速率，缺乏这种化学修饰作用的癌细胞则会转而使用糖酵解这种效率相对较低的能量产生机制。研究者发现，不同种类的抗生素对于肿瘤有着不同的影响，比如使用利奈唑胺、氯霉素、替加环素或多西环素处理后的癌细胞中可观察到线粒体蛋白合成被抑制，氧化磷酸化能力降低、细胞外酸化率增加，提示癌细胞糖酵解水平升高；而当研究者施加氨苄青霉素和阿莫西林时，癌细胞的线粒体蛋白翻译不受影响。最后，研究者在动物模型中证实，特定抗生素的使用可以减少癌细胞的体内转移：每日使用替加环素和多西环素对口腔癌小鼠模型进行干预后，小鼠淋巴结转移数量从80%降低至20%，而这两种抗生素恰好有着抑制线粒体蛋白合成的功效。
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总言之，本研究结果表明线粒体tRNA的化学修饰作用可以调控线粒体蛋白质翻译速率，以此介导癌细胞转移过程中的代谢重编程，抑制线粒体RNA上的m5C修饰作用或可成为遏制肿瘤转移的潜在治疗靶点。
[1] Delaunay, S., Pascual, G., Feng, B. et al. Mitochondrial RNA modifications shape metabolic plasticity in metastasis. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04898-5
[2] How antibiotics may shut down cancer metastasis，Retrieved July 6th, 2022, from https://www.fiercebiotech.com/research/how-antibiotics-may-shut-down-cancer-metastasis
文章来源：药明康德
