以下文章来源于：药明康德

今日，IDEAYA Biosciences公司宣布，其基于“合成致死”原理开发的小分子MAT2A抑制剂IDE397，在1/2期临床试验中获得积极结果。早期结果显示，在接受高剂量IDE397治疗的患者队列中，75%的患者循环肿瘤DNA（ctDNA）水平显著下降，获得分子生物学缓解。该公司同时宣布与安进（Amgen）公司达成合作，将评估IDE397与安进的PRMT5抑制剂AMG 193联用，治疗MTAP缺失肿瘤的效果。

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“合成致死”是近年来得到临床验证的抗癌药物开发理念。具体来说，癌细胞携带大量的基因突变，这些突变让它们与健康细胞相比具有不同的特征，然而同时也可能产生独特的弱点。通过探索这些弱点，可以在杀死癌细胞的同时避免伤害健康细胞。合成致死理念的范例之一是PARP抑制剂，它在杀伤携带BRCA基因突变的癌细胞同时，减少对健康细胞的影响。

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▲合成致死用于治疗癌症的理念（图片来源：参考资料[1]）

IDE397是IDEAYA公司和GSK联合开发的MAT2A小分子抑制剂。MTAP缺失的肿瘤因为肿瘤代谢途径的变化对它尤其敏感。MTAP缺失患者群体估计占所有实体瘤的15%，包括大约15%的非小细胞肺癌（NSCLC）、28%的食道癌、26%的膀胱癌、和10%的胃癌患者。

在这一临床试验中，研究人员使用对ctDNA水平的检测来评估IDE397是否与靶点产生作用。试验结果显示，IDE397与靶点产生相互作用并且表现出剂量依赖性的药效学特征。在13名接受液体活检测试评估ctDNA水平的可评估患者中，4名患者（31%）获得分子生物学缓解，定义为肿瘤特异性ctDNA水平与基线相比降低超过50%。值得一提的是，在接受高剂量IDE397治疗的4名患者中，3名（75%）获得分子生物学缓解，两名NSCLC患者均获得分子生物学缓解。

IDEAYA已经启动扩展患者队列的招募，将在MTAP缺失的NSCLC和胃癌患者中进一步评估IDE397单药的疗效。同时该公司也启动了IDE397与化疗联用的患者队列研究。

“我们很高兴推动IDE397的临床开发，并且与GSK和安进在这一项目的合作方面获得进展。与安进的合作让我们有机会评估同时靶向MTAP信号通路中两个合成致死靶点MAT2A和PRMT5的效果。这一潜在‘first-in-class’组合可能提供靶向MTAP缺失肿瘤的互补策略。”IDEAYA公司总裁兼首席执行官Yujiro S. Hata先生说。

参考资料：

[1] IDEAYA Announces IDE397 Clinical Program Update and ctDNA Molecular Responses Demonstrating Tumor Pharmacodynamic Modulation. Retrieved July 27, 2022, from https://www.prnewswire.com/news-releases/ideaya-announces-ide397-clinical-program-update-and-ctdna-molecular-responses-demonstrating-tumor-pharmacodynamic-modulation-301594078.html

[2] IDEAYA Announces Clinical Trial Collaboration with Amgen to Evaluate MAT2A-PRMT5 Synthetic Lethality Combination in MTAP Deleted Tumors. Retrieved July 27, 2022, from https://media.ideayabio.com/2022-07-27-IDEAYA-Announces-Clinical-Trial-Collaboration-with-Amgen-to-Evaluate-MAT2A-PRMT5-Synthetic-Lethality-Combination-in-MTAP-Deleted-Tumors

[3] Mullard. (2022). What’s next for the synthetic lethality drug discovery engine? Nature Reviews Drug Discovery, doi: https://doi.org/10.1038/d41573-022-00107-0

75%患者肿瘤相关指标获显著改善，新一代合成致死创新疗法展现抗癌潜力

▲合成致死用于治疗癌症的理念（图片来源：参考资料[1]）