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近视“神药”硫酸阿托品的前世今生
公元前4世纪，古希腊科学家泰奥弗拉斯记述了曼陀罗可以治疗疼痛，痛风及失眠。公元1世纪有人发现用曼陀罗浸泡的葡萄酒有麻醉作用，可用于治疗疼痛或失眠，或用于术前处理及烧灼。1831年，一位药师从植物中提取了有毒的阿托品纯结晶，人类第一次正式与阿托品见面。由于阿托品具有毒性，因此人们对于它的应用始终很谨慎，直到1978年美国Bedrossian教授将微量的阿托品制成滴眼液，治疗近视患儿，人们才惊奇地发现近视才是阿托品的最核心适用症。
阿托品作为一种毒蕈碱乙酰胆碱受体(muscarinic acetylcholine receptor, M受体)的竞争性拮抗剂，可以非选择性地阻断乙酰胆碱与各种M受体亚型的相互作用。阿托品滴眼液因可使瞳孔括约肌和睫状肌松弛，出现扩瞳、眼内压升高和调节麻痹的作用，在临床上主要用于散瞳验光。但在减缓近视进展方面，阿托品的具体作用机制仍不甚明确。
不过它在近视领域的研究并不短暂。早在1978年就有研究者发现阿托品滴眼液可以治疗近视患儿后，由于当时总体近视率并不高，阿托品控制近视进展的作用并没有引起足够重视。
2005年新加坡眼科研究所（SERI）在美国眼科学会Ophthalmology杂志发表的ATOM 1临床研究，将阿托品滴眼液重新拉回主流视野。
部分研究内容为临床入组400名轻中度近视（100度至600度）的6～12岁儿童，平均分配至1%阿托品滴眼液组和安慰剂对照组，每晚给药一滴持续两年。结果显示，1%阿托品滴眼液减少近视进展的程度为77%，延缓眼轴增长的程度为100%，差异具有统计学意义。
此后SERI于2006年、2017年陆续开展新了ATOM 2与ATOM 3临床实验，以评估不同浓度阿托品滴眼液的疗效和安全性，其中ATOM 2结果显示，0.01%阿托品滴眼液具有最佳的获益风险比。
2017年，在试验数据的背书下，美国眼科学会将低浓度阿托品控制近视进展的疗效证据评估为1级。目前，在新加坡、日本、中国香港、中国台湾等地区，都已经有低浓度阿托品产品上市销售。正因为此，阿托品在坊间也得到了近视“神药”的称号。我国大陆也开始出现代购现象。
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兴齐眼药独辟蹊径，阿托品滴眼液成其最大现金牛
近年来，近视人口在全球范围内逐年增长，预计至2050年近视人口接近50亿，占总人口50%，其中高度近视人口接近10亿。我国等东亚国家近视发生率最高。据报道，我国7~14岁学龄儿童近视发生率约为34%~54%，随年龄增长近视率快速增长，至18岁，近视人口占比80%~90%。
不同于成年人可以通过激光手术治疗近视，青少年缺乏有效控制近视程度的手段。目前佩戴近视眼镜仍是最佳的治疗方案，但这仅能让视力不再模糊，无法达到控制近视加深的程度。因此，在几乎空白的青少年近视防治领域，阿托品成为唯一的破局希望。
2021年10月份，国家卫健委发布的《儿童青少年近视防控适宜技术指南(更新版)》(简称《指南》)指出，近视儿童青少年，在使用低浓度阿托品或者佩戴角膜塑形镜(OK镜)减缓近视进展时，建议到正规医疗机构，在医生指导下，按照医嘱进行。
可以说， 阿托品是唯一一个得到指南背书用于儿童青少年近视防治的药物。但是由于其长期使用的安全性有待进一步研究，因此这款近视 “神药”的上市之路一直遥遥无期，国内对于阿托品药物的审批颇为谨慎。
在这样的背景下，兴齐眼药看到了商机。兴齐眼药的前身为东北制药集团沈阳市兴齐制药厂，成立于上世纪70年代，目前主要从事眼科药物研发、生产、销售。2016年，兴齐眼药拿到了新加坡国立眼科中心的独家授权，获得阿托品10年临床数据，宣布布局国内市场。
2018年，兴齐眼药的阿托品药物以化药2.4类新药获得临床试验审批，2.4类新药为含有已知活性成份的新适应症的制剂，该临床试验申请的适应症为延缓儿童近视进展。
2019年，兴齐眼药披露控股子公司兴齐眼科医院获得辽宁省药监局下发的《医疗机构制剂注册批件》。这意味着，虽然兴齐眼药的阿托品制剂依然在临床III期阶段，但其却可以通过“院内制剂”的形式，在旗下互联网医院兴齐眼科医院实现对外销售。
至此，通过“院内制剂”这种独辟蹊径的商业化方式，叠加互联网医院的便利，阿托品成了兴齐眼药名副其实的现金牛。2020年至2021年，兴齐眼科医院分别实现营业收入1.38亿元、3.18亿元，其中药品营收占80%以上，而该院药品收入主要来自硫酸阿托品滴眼液。同期，兴齐眼药的营业收入分别为6.89亿元、10.28亿元。可见硫酸阿托品滴眼液给兴齐眼药的业绩带来了质变。
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阿托品被网上禁售后，兴齐眼药何去何从？
事实上，低浓度阿托品滴眼液作为院内制剂，能否通过互联网医院销售，一直存在争议。早在今年7月初就有传闻称，互联网医院被限制开方阿托品。当时网络上还流传着一份《关于低浓度硫酸阿托品眼用医疗机构制剂有关事项的通知》。尽管该文件并未得到官方证实，但传闻终于在7月22日实锤了。
根据国务院法制办公室于2015年发布的《医疗机构制剂注册管理办法》第四十二条的规定，医疗机构配制的制剂只能在本医疗机构内凭执业医师或者执业助理医师的处方使用，不得在市场上销售或者变相销售，不得发布医疗机构制剂广告。医疗机构将其配制的制剂在市场上销售或者变相销售的，依照《药品管理法》第八十四条的规定给予处罚。可见院内制剂有严格的使用范围限制等监管规定。
此次“禁止令”正式出台，阿托品的未来销量将呈现断崖式下降，对兴齐眼药的影响可想而知。
坦率而言，就算没有“禁止令”，兴齐眼药在阿托品滴眼液的领先地位也将受到冲击。这是因为，在缺乏核心专利的情况下，阿托品很难给兴齐眼药建立起强大的护城河，目前已有众多竞争者涌入。
目前除兴齐眼药外，欧康维视、兆科眼科的阿托品滴眼液也处于临床III期，与兴齐眼药的进度大致相同。另外极目生物、莱美药业也在这一赛道布局。德邦证券预计，低浓度阿托品滴眼液未来的峰值销售额可能突破100亿元人民币，但阿托品会比一般me too药物竞争更为激烈，因其早已过了专利期，没有专利保护会成为竞争更为激烈的原因。
除了低浓度阿托品滴眼液外，兴齐眼药的另一款眼科大单品——环孢素A滴眼液也是眼科企业重点布局的领域。兴齐眼药的环孢素A滴眼液于2020年6月获批用于干眼症治疗，同时视同通过一致性评价。
环孢素A滴眼液是继激素后的新一代免疫抑制剂，最早由美国Allergan公司于2002年在美国申请上市。兴齐眼药的环孢素A滴眼液正是针对Allergan的首仿药。
干眼症国内用药潜力大。公开数据显示，我国干眼症患者人数从2015年的1.95亿人增长至2019年的2.14亿人，并有望在2030年进一步增长至2.66亿人，是一个十分庞大的增量市场。针对中重度干眼症，国际上主要以环孢素A滴眼液为主要治疗药物。
目前兴齐眼药的环孢素A滴眼液已进入医保目录，于今年2022年1月1日起正式执行，销售放量值得期待。不过与阿托品制剂类似，环孢素A制剂也面临着激烈的竞争，恒瑞医药、兆科眼科都在布局，且处于临床III期阶段；科伦药业、康哲药业则正在申报上市。
由此可见，靠两大单品一时带来的商业化优势，而处于市场领先地位是不长久的，未来要想成为真正的行业龙头，需要全平台的管线布局以及具有真正的产品护城河。
在眼科市场，除了近视眼、干眼症外，还有一大块蛋糕——眼底疾病，这也是眼科领域护城河最深、市场最大的那一块蛋糕。
眼底疾病包括nAMD（年龄相关性黄斑变性）、DME（糖尿病性黄斑水肿）、RVO（视网膜静脉阻塞）、青光眼等。根据Evaluate Pharma统计数据，眼底疾病是眼科领域中增长最快的市场，2021年市场规模约为218亿美元。这其中，nAMD、DME、RVO市场份额占比最大，为63%。2020年nAMD、DME、RVO约为129.28亿美元，各自贡献78, 31.2, 20亿美元，2025年预计分别增长至87.6, 38.6, 24亿美元。
面对如此重要的管线，兴齐却没有布局。后续要想成为真正的行业龙头，兴齐眼药还要在管线布局和产品研发上多下功夫。
参考来源
1.《近视神药阿托品暂停网售背后：院内制剂的乱相》，健康界；
2．Atropine for the Treatment of Childhood Myopia: Safety and Efficacy of 0.5%, 0.1%, and 0.01% Doses (Atropine for the Treatment of Myopia 2).
3.陶春文,林亮,汪育文,徐菁菁,陈杨军,南开辉.阿托品近视防控的临床与实验室研究进展[J].眼科学报,2022,37(5):424-434.doi:10.3978/j.issn.1000-4432.2022.04.07.
4.http://www.gov.cn/zhengce/2021-11/23/content_5652654.htm.
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