以下文章来源于：药明康德
哺乳动物的肝脏由其组织微环境中的多种异质性细胞类型组成。在疾病状态下，如非酒精性脂肪性肝炎（NASH），肝脏微环境会发生重新编程，使得NASH发展为肝细胞癌的风险增加。然而，在NASH最终发展为肝癌的过程中，促使肝脏微环境发生重塑的关键分子和细胞目前仍然不清楚。最近，《细胞-代谢》发布了一项新研究，揭秘了一种由脂肪细胞分泌的激素分子可以抑制小鼠肝脏肿瘤的生长。这些发现为开发针对肝细胞癌这种最常见的肝癌类型的疗法提供了概念验证。
研究人员以小鼠为模型，研究NASH如何影响肝脏环境中分子和细胞的变化，以及这些变化如何导致这种疾病的进展。肝脏包含了几十种不同的细胞类型，包括各种免疫细胞。在前期的研究中，研究者利用单细胞RNA测序技术已经成功构建了一个肝细胞全景图，以及健康/NASH小鼠肝脏的细胞间信号传递图谱。在这些工作的基础上，本研究旨在确定在NASH病理状态下破坏这些细胞类型之间的平衡和相互作用的特定分子变化，以此作为逆转NASH向癌症发展进程的潜在治疗靶点。
在研究中，研究者观察到两种特定类型的免疫细胞的变化，它们很可能促进了肝细胞癌的发展。在患有NASH的小鼠肝脏中，T细胞显示出功能受损的特征，包括细胞毒性CD8+ T细胞耗竭，而这种杀伤性T细胞正是免疫系统抗肿瘤机制的重要组成部分。同时，研究人员发现巨噬细胞也获得了通常与癌症有关的分子特征，并转变为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。对于这些变化，本研究的通讯作者林建谍博士补充解释道：“我们在巨噬细胞和T细胞中观察到的变化与肿瘤微环境中的变化相似，但这些变化甚至在任何癌症特征出现之前就已经发生了。这也给了我们提示，也许肝脏微环境的变化为肝癌细胞的出现和生长提供了肥沃的土壤，似乎肝脏一旦患上NASH，就已经在为癌细胞的成长做准备了。”
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不仅如此，研究人员还发现了一种可以作为疾病进展“检查点”的激素分子NRG4，有望作为治疗靶点。NRG4是一种主要由脂肪细胞分泌的激素，它能够保护小鼠肝脏免于NASH的侵袭，并且这种激素的减少或缺失会导致更加严重的肝病。本研究的结果显示，与NRG4水平正常的小鼠相比，缺乏NRG4的小鼠出现了病情更为严重的NASH和数量更多的肝肿瘤。而通过遗传学技术或是补充重组NRG4-Fc融合蛋白等方法来提高小鼠NRG4水平后，发现NRG4水平的升高抑制了NASH向肝细胞癌的发展。此外，补充NRG4-Fc融合蛋白显著延长了肝癌小鼠的生存期。
总言之，这些发现为开发NRG4相关的肝癌治疗方法奠定了基础。但在将NRG4作为肝癌疗法之前，还需要进行更多的研究。据了解，林建谍博士的团队正计划研究提高NRG4有效性的方法，并进一步了解其调节肝脏中巨噬细胞和T细胞的机制。
参考资料：
[1] Zhang, Peng et al. “Neuregulin 4 suppresses NASH-HCC development by restraining tumor-prone liver microenvironment.” Cell metabolism, S1550-4131(22)00309-6. 9 Aug. 2022, doi:10.1016/j.cmet.2022.07.010
[2] Researchers identify a hormone from fat cells that reprogram the liver microenvironment and restrain tumor growth in mice, Retrieved Aug 18th, 2022, from https://labblog.uofmhealth.org/lab-report/researchers-identify-a-hormone-from-fat-cells-reprogram-liver-microenvironment-and
