以下文章来源于：新药前沿
最近，癌症免疫疗法取得多项进展，包括：靶向多种途径的双特异性抗体，条件激活前药，靶向特定的免疫细胞，而这些代表了癌症免疫治疗未来发展的新方向。
靶向多种途径的双特异性抗体
几十年来，研究人员一直致力于研究双特异性抗体，该类药物有望成为癌症治疗新类别。由于最近的进展，双特异性抗体已接近临床。
Genmab公司副总裁、晚期肿瘤转化负责人Maria N. Jure-Kunkel博士说：“广泛的临床前和现在的早期临床数据表明，可能需要针对多种互补的免疫途径来激发强大的抗肿瘤免疫力并改善患者的预后。”
Genmab的DuoBody®平台通过快速且广泛适用的工艺产生双特异性抗体，该工艺可轻松在发现规模和商业制造规模上进行。DuoBody®分子的独特之处在于将双特异性的优势与传统抗体的优势相结合，这使得DuoBody®分子可以作为其他抗体治疗剂进行给药。
图1：DuoBody®平台生成双特异性抗体库
Genmab与合作伙伴BioNTech一起，正在开发两种新的研究疗法，即GEN1046/BNT311和GEN1042/BNT312，具有共刺激受体激动剂活性。这些研究性双特异性抗体旨在通过共同靶向关键免疫途径来解决抗肿瘤免疫缺陷或次优的问题。这个想法是部署一个可以作用于调节抗肿瘤免疫反应的两种不同途径的单一分子。
共刺激受体的条件激活意味着当双特异性分子的两个靶点都参与时，这些受体的激活被严格引发，因为信号只有在受体交联时才会发生，正如在临床前研究中观察到的那样，由于双重靶向导致的条件性可能将活性定位在重要的肿瘤微环境和相关淋巴结中，从而解决临床中观察到的激动性抗体的一些局限性。
GEN1046/BNT311通过同时和互补的PD-L1阻断以及条件性4-1BB刺激引发抗肿瘤免疫反应，后者属于肿瘤坏死受体家族。4-1BB是一种可诱导的T细胞共刺激受体，在活化的CD4+和CD8+T细胞以及活化的自然杀伤细胞上表达。同时阻断PD-L1/PD1和4-1BB激活可改善T细胞功能并促进肿瘤细胞的杀伤。
GEN1046目前正处于实体瘤的I/II期临床研究和作为单一药物或与其他标准治疗疗法联合用于复发/难治性转移性非小细胞肺癌II期临床研究中。
GEN1042靶向于CD40以及4-1BB。CD40的靶向增强了树突状细胞和抗原依赖性T细胞的活化。根据正在进行的首次人体研究的初步数据，GEN1042显示出良好的安全性，并在经过大量预处理、异质的患者群体中鼓励早期临床活动。GEN1042与标准护理疗法的联合治疗正在实体瘤中进行I/II期临床研究。
模块化CAR-T细胞成开启实体瘤“金钥匙”
嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法已在化疗难治性B细胞癌的持久缓解方面取得突破性进展。然而，由于多种挑战，包括TME的免疫抑制影响，CAR-T细胞疗法对实体瘤的使用受到限制。
Autolus Therapeutics正在解决这些挑战，该公司正在开发针对实体瘤癌症的CAR-T细胞疗法，特别是神经母细胞瘤。
该公司的治疗候选药物之一AUTO6NG是一种靶向GD2的CAR-T细胞系统，GD2是一种在大多数神经母细胞瘤中大量表达但在正常组织中基本不存在的二唾液酸神经节苷脂。AUTO6NG由两个共同转导的工程模块化载体组成。
第一个载体旨在提高CAR-T细胞的持久性，而第二个载体支持CAR-T细胞在TME中的功能。两种载体的共同点是靶向GD2的CAR-T细胞模块。据该公司称，这种方法在没有伴随神经毒性的患者中显示出高抗肿瘤活性。
条件激活前药
前药是一种具有吸引力的癌症免疫治疗方法。全身给药的前药在到达肿瘤微环境(TME)之前可能保持无活性，在TME被激活并启动强大的抗肿瘤反应。说起来容易做起来难度却很大。一个常见的问题是肿瘤异质性阻止了前药被充分激活。
为了克服这个问题，Werewolf Therapeutics正在利用蛋白质工程技术Predator来制造名为Indukines的有条件激活分子。该公司声称其Indukines可以增强肿瘤特异性杀伤，同时最大限度地减少不良的脱靶效应。
图2：Werewolf Therapeutics开发的肿瘤激活免疫治疗前药
Indukine分子旨在释放肿瘤的促炎机制，同时防止对非靶组织产生不良副作用。典型的Indukine由野生型细胞因子（例如，IL-2或IL-12）、阻断外周活性的失活结构域、在肿瘤微环境中激活的肿瘤蛋白酶敏感接头和半衰期延长结构域组成。
该公司的一种IL-2Indukine分子WTX-124前药已在临床前研究中显示出前景。WTX-124通过激活肿瘤浸润性CD8+和CD4+T细胞表现出有效的抗肿瘤活性，并且相对于重组人IL-2具有更好的治疗窗。
Werewolf Therapeutics另一款IL-12Indukine分子WTX-330前药，由于其对免疫细胞的多效性作用，WTX-330可能成为治疗耐药类型癌症的游戏规则改变者。
该公司的科学家最近证明，WTX-330可以重新编程肿瘤浸润性CD8+T细胞，以推动多个同基因肿瘤模型中的肿瘤消退，并且该药可以扩大治疗窗口（与重组IL-12相比）。WTX-330也被证明在免疫原性较低的肿瘤模型中具有活性。
WTX-124和WTX-330预计将在今年晚些时候进入I期临床试验。
靶向特定的免疫细胞
阿地白介素(Aldesleukin)是实验室制造的一种IL-2，用于治疗黑色素瘤或肾细胞癌成人患者。事实上，第一代高剂量阿地白介素的全身治疗可以通过增加T细胞和B细胞的活性和生长来帮助免疫系统杀死癌细胞。然而，该药物有几个局限性：反应率低（仅为15%）；毒性显著（包括毛细血管渗漏综合征）；治疗指数狭窄；半衰期短；以及调节性T细胞(Tregs)的优先扩增。
罗氏制药研究和早期开发(pRED)小组的研究人员正在解决其中的一些限制。例如，他们通过将高亲和力抗PD-1抗体与修饰的IL-2变体(IL-2v)融合，开发了一种嵌合抗体细胞因子蛋白。与野生型IL-2不同，IL-2v不与IL-2受体亚基α(IL-2Ra)结合。IL-2Ra也称为CD25。CD25作为Treg细胞表面的特异性标志物之一,是靶向Treg细胞的潜在靶点。利用CD25抗体特异性杀伤Treg细胞,进而解除免疫抑制,被视为抗肿瘤治疗的重要途径。
PD1-IL-2v通过顺式机制发挥作用，与表达IL-2R同一细胞上PD-1结合。值得注意的是，PD-1在TCR激活后也由肿瘤特异性T细胞表达。通过利用IL-2v向PD-1+T细胞的顺式递送，可以将IL-2R激动从CD25表达细胞转向PD-1表达细胞。
PD1-IL-2v是第一个开发的靶向PD-1的IL-2Rbg偏向激动剂，现在正在I期试验（NCT04303858）中对其进行评估。
参考资料和图片：各公司官网。
