以下文章来源于：药明康德
由于肿瘤内的癌细胞具有不同异常活化的信息通路，因此通常需要同时以不同药物抑制多个靶点才能有效地抑制肿瘤的生长。然而这看似简单的道理在临床上却常常难以实行，这是由于多数癌症药物，尤其是那些抑制活化激酶的小分子，在抑制癌细胞的同时也对正常细胞产生毒性，因此当在临床同时使用不同药物时，剂量使用上常常难以在疗效与毒性间取得平衡。此外，由于肝脏的代谢作用使得口服药物在抵达靶标细胞前便被大量消耗，因此常常需要投以更大剂量的药物才能产生疗效，而这也进而造成更严重的不良反应。然而这些在癌症药物开发上的困难，或许可以借着这个月发表在《自然》子刊Nature Communications上，一篇关于避免肝代谢的创新多激酶抑制药物研究而获得进展。
通过合成医学化学与计算机计算对接研究，研究人员开发了一种有效、具选择性、可口服并同时靶向多种激酶以抑制PI3K与MEK信号通路的药物LP-182。LP-182是由创新广谱PI3K/mTOR抑制剂LP-527与MEK抑制剂PD0316684通过聚乙二醇（PEG）短链连接子结合构成。激酶活性测试显示此药物可以同时有效并具选择性地抑制PI3Kγ、mTOR、BRAF与MEK1四种激酶。由于LP-182是通过两个分子相连而成，其分子量达1093.2，比一般小分子药物更大，且其结构具许多疏水性的苯环，这样的化学特性理论上并不利经由口服的方式，通过肠胃道的微血管进入系统循环当中。然而有趣的是，药代动力学实验发现，当小鼠口服LP-182，较药物经静脉直接注射时，在血液系统循环中可维持更长的时间（血浆半衰期分别为12.7小时与7.9小时）。这项意料之外的发现让研究人员思考，LP-182或许与大多数传统的口服药物不同，并非经由肠道上皮细胞下间质空隙中的微血管进入系统循环当中，而是借由毛细淋巴管吸收最终进入体循环内。微血管是由许多内皮细胞紧密连接（tight junction）而成，并与一层基膜紧密相连。相反地，毛细淋巴管则由不相连的基膜构成，且为呈现钮扣状的上皮细胞连接，因此更利于大分子通过。药物经由肠道毛细淋巴管吸收的好处之一，便是可以不经门静脉（portal vein）被输送至肝脏进行首过代谢（first-pass metabolism）。口服药物在肝脏被代谢是使得进入系统循环前原形药量减少的主因之一。因此LP-182的这个特性将有助于显著提升其生物利用度。而在骨髓纤维化（myelofibrosis）血液癌症的小鼠模型当中，研究人员亦进一步证实LP-182可以在不产生药物学毒性的情形下，选择性地有效减少下游激酶活化，减缓疾病表型并改善小鼠存活。
▲由淋巴系统吸收的口服药物的递送渠道（图片来源：参考资料[1]）
通过淋巴吸收的口服药物有潜力增加药物在体内的暴露时间，并产生较高的疗效与较低的毒性（较高的药物耐受性）。而LP-182靶向许多激酶的特性，在临床应用时亦有潜力在不与其他药物联合使用的情形下，产生所需的疗效。而此药物所靶向的许多激酶参与了多种癌症异常活化的信息通路，这些特性让此分子具潜力被应用在多种癌症治疗上。而领导此项研究的密西根大学教授Brian Ross博士也共同创立了Lympharma公司，并以促进开发这类经由毛细淋巴管吸收的口服药物为目标。让我们期待这类新式淋巴吸收口服药物能够更进一步促进多种癌症治疗、减缓药物抗性的产生，为病患的治疗带来进一步的改善。
参考资料：
[1] Ross, Brian D et al. (2022) A lymphatic-absorbed multi-targeted kinase inhibitor for myelofibrosis therapy. Nature communications 13,1 4730. DOI:10.1038/s41467-022-32486-8
[2] Through the lymph nodes it goes — researchers develop a cancer drug that avoids toxicities by skirting the liver. Retrieved August 18, 2022 from https://endpts.com/through-the-lymph-nodes-it-goes-researchers-develop-a-cancer-drug-that-avoids-toxicities-by-skirting-the-liver/
[3] Trevaskis, Natalie L et al. (2022) From sewer to saviour - targeting the lymphatic system to promote drug exposure and activity. Nature reviews. Drug discovery 14,11: 781-803. DOI:10.1038/nrd4608
