以下文章来源于：医药魔方Pro，作者三巨木
β淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）的积累与阿尔茨海默症（AD）的进展密切相关。尽管尚不确定清除Aβ是否真的可以治疗AD，但科学家们长期以来一直在努力寻找在症状出现之前清除Aβ的方法。8月24日，来自华盛顿大学医学院的研究人员在Brain上发表了一篇论文指出了一项有趣的发现：一种蛋白生产过程中“质检不合格”的“残次品” ——AQP4变体AQP4X，却有助于清除小鼠大脑中与AD及其他神经退行性疾病有关的毒性蛋白沉积，为AD治疗提供了新希望。星形胶质细胞特异性水通道蛋白Aquaporin 4（AQP4）是类淋巴系统的关键介质，可清除大脑中的Aβ 和其他废物蛋白。有研究表明，在Aqp4基因敲除的小鼠中，纹状体内注入的Aβ清除效率降低50%。将这些小鼠与 APP/PS1 AD模型小鼠杂交加剧了Aβ积累和记忆缺陷。因此，增强AQP4清除功能的药物可能会加速Aβ和其他副产物从大脑中的清除。在这项工作中，研究人员首先观察了AQP4蛋白的生成过程，发现有时该蛋白在翻译时会在末端形成一个额外的小尾巴（加长版的AQP4，称作AQP4X）。这是蛋白质翻译过程发生错误引起的，即核糖体遇到终止密码子（UGA、UAG 或 UAA）后没有停止翻译，而是继续向后翻译，这种错误称为通读（read-through），通常会导致蛋白携带了一段多余的尾巴。含有小尾巴的AQP4X只分布在大脑星形细胞端足的血管周围，而正常长度的AQP4位于远离血管的位置。尽管AQP4先前被证明是有效清除Aβ的关键，但尚未确定到底是AQP4 或/和 AQP4X 特异性清除了内源性Aβ。在这里，研究人员通过使用特异性缺乏血管周围AQP4X亚型而不改变实质AQP4的小鼠（AQP4X特异性敲除小鼠）证明，正是这种亚型介导了有效的Aβ清除。这也说明增强AQP4通读可能增强其清除功能，从而减缓或阻止Aβ的沉积。接下来，研究人员采用双荧光素酶分析来筛选化合物调节AQP4读通的能力。他们筛选了2560 种化合物对增加通读的能力，发现了两种具有潜力的化合物：芹菜素（apigenin，一种存在于洋甘菊、欧芹、洋葱和其他可食用植物中的膳食黄酮）和磺胺喹噁啉（sulphaquinoxaline，一种用于肉类和家禽行业的兽用抗生素）。最后，将芹菜素和磺胺喹噁啉以及另外两种无活性的安慰剂应用于大脑中具有高淀粉样蛋白水平的模型小鼠，发现接受芹菜素或磺胺喹噁啉治疗的小鼠清除Aβ的速度比接受其他两种安慰剂的小鼠要快得多。然而，磺胺喹噁啉作为兽用磺胺类抗菌药，在人体中使用并不安全；虽然芹菜素是一种膳食补充剂，但尚不清楚有多少化合物实际上会进入大脑。所以研究小组目前正在努力寻找其他可能影响AQP4X形成的药物。综上所述，该研究确定了AQP4X是去除Aβ的主要AQP4变体，并指出一种降低Aβ水平的新方法，即增加AQP4的通读以增加AQP4X。此外，虽然该工作重点关注Aβ清除，但增强读通可能同样促进与神经退行性疾病相关的其他蛋白质，如tau、synuclein的清除，从而为涉及大脑毒性蛋白沉积的疾病提供了一种独特而广泛适用的治疗策略。[1]Darshan Sapkota et al. Aqp4 stop codon readthrough facilitates amyloid-β clearance from the brain. Brain（2022）[2]https://www.fiercebiotech.com/research/cleaning-house-scientists-find-genetic-quirk-may-help-clear-out-beta-amyloid-treat
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