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五年前，传奇生物在ASCO 2017年会上首次亮相的B细胞成熟抗原（BCMA）靶向 CAR-T疗法LCAR-B38M（后为西达基奥仑赛），治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者（r/r MM）客观缓解率（ORR）达100%的数据惊艳全场。近期，另一家中国公司亘喜生物在ASH 2022年会上公布其治疗新确诊高危多发性骨髓瘤（NDMM）患者的BCMA靶向CAR-T疗法GC012F临床结果， 再现了亮眼数据：100%总应答率（ORR）、100%微小残留病灶（MRD）阴性。
GC012F是一款双靶点自体CAR-T候选产品，能同时靶向BCMA和CD19两个治疗靶点。该候选产品基于公司专有的FasTCAR平台，不需要体外T细胞扩增，可以将T细胞活化和CAR转导的时间大幅缩短至22至36小时。这可能会将患者的等待时间从大约五周减少到一两周。同时使T细胞保持在更年轻、更健康的状态，保持疗法高效性。GC012F目前正在中国开展的由研究者发起的I期临床试验，初步评估作为潜在的一线疗法，用于治疗符合移植条件的NDMM患者的安全性及疗效。
截至2022年10月14日数据截止日，16例符合移植条件的NDMM患者已接受GC012F给药。16例可评估患者的中位随访时间为8个月（范围：1.3–15.4个月），结果显示出优异的疗效：
- 87.5%（14/16）的患者取得了严格意义上的完全缓解（sCR），目前，该研究仍在对患者进行持续随访，以评估不断加深的反应；
- 所有剂量组中的可评估患者，100%均达到MRD阴性；
- 所有剂量组中，100%的患者体内观察到CAR-T细胞的强劲扩增，且持久性优异。
最新的临床数据还进一步明确了GC012F具有卓越的安全性：
- 仅有25%（4/16）的患者出现1–2级细胞因子释放综合征（CRS）；未出现3–5级CRS；
- 未观察到患者出现任何级别的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或其他任何神经毒性。
相比之下，在一项针对晚期骨髓瘤的更大规模试验中，百时美施贵宝已获FDA批准的BCMA靶向CAR-T疗法Abecma的CRS率为85%，其中≥3级的为9%。在Abecma的KarMMa试验中，28%的患者发生了神经毒性，其中4%为3级事件。亘喜生物的首席医疗官Wendy Li博士表示，基于这一有希望的结果，公司正在与FDA商谈，在美国和中国对既往接受过治疗的MM患者进行临床试验。因为这是一个高度未满足的医疗需求，特别是那些在CAR-T治疗后复发的患者。Li博士补充说，预计GC012F在新试验中的表现可能会更好，部分原因是目前在中国开展的试验是在与COVID-19相关的严格封锁期间进行的。据悉，亘喜生物目前正在寻找合作伙伴，帮助推动GC012F的发展。该双靶点CAR-T可能会与几家大型制药公司候选产品竞争，包括辉瑞、BMS、再生元以及吉利德新合作的Arcellx公司的BCMA CAR-T及双特异性药物。在ASH 2022年会上，辉瑞报告了其皮下BCMAxCD3双特异性抗体elranatamab的10.4个月随访数据，该数据来自一组重度既往治疗的骨髓瘤患者的关键性II期MagnetisMM-3试验。在曾尝试过中位数为5 种既往治疗的患者中，elranatamab引起了64%的患者应答，其中38%的患者达到完全缓解（CR）或更好。在13例曾接受BCMA靶向治疗的患者中，7例（54%）对elranatamab有应答。辉瑞公司肿瘤学和罕见病首席开发官Chris Boshoff 博士表示，elranatamab对BCMA和CD3具有最佳亲和力。并且，在这种晚期治疗背景下，elranatamab具有最好的CRS特征，CRS率为58%（均为1/2级），神经毒性为3%（均为1/2级）。MagnetisMM-3试验结果将被用于向FDA递交申请。不过，即使未经批准，辉瑞仍在临床开发中积极推进elranatamab。该公司已经开始了一项名为MagnetisMM-5的III期研究，以评估elranatamab单药或联合达雷妥尤单抗注射液，对既往接受过至少1线MM治疗（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）的r/r MM患者的疗效和安全性。此外，两项III期试验（MagnetisMM-6、MagnetisMM-7）将在新确诊患者中评估elranatamab。Boshoff表示，辉瑞也在计划与新疗法的组合应用，包括去年辉瑞斥资23亿美元收购Trillium Therapeutics时获得的CD47候选药物。他补充道：“我们将在2023年宣布与其他生物技术合作伙伴开始的一些组合应用……值得期待。”辉瑞的elranatamab将与另外两种BCMAxCD3双特异性药物，即再生元的linvoseltamab（REGN5458）和BMS的alnuctamab同台竞争。关于linvoseltamab，ASH 2022年会摘要显示，在一组既往接受过中位数为6的前线治疗MM患者I期试验中，200 mg或以上剂量水平的linvoseltamab治疗总缓解率（ORR）达到75%，较低剂量组的ORR为40.8%。关于alnuctamab，一项对至少接受过3种前线疗法的MM患者进行的静脉注射治疗的长期随访试验表明，该药物在8个月中位随访后产生了39%的应答率。根据2022年ASH的数据，CRS率达到76%，包括一人死亡。BMS最近将药物从静脉注射制剂转变为皮下注射，以提高给药便利性和更好的CRS特征。截至9月28日，在68例接受过中位数4种前线治疗患者中，皮下注射alnuctamab诱导53%的患者CRS，没有3级或以上的病例。就疗效而言，皮下注射alnuctamab使53%的患者的肿瘤缩小（数据并非来自60 mg目标剂量队列，因为随访时间很短）。BMS首席医疗官Samit Hirawat表示alnuctamab有可能与自己的CELMoD药物联用。除了alnuctamab和靶向BCMA的Abecma 外，BMS还在ASH 2022年会上分享了其GPRC5D CAR-T治疗r/r MM的初步结果。Hirawat说：“我们正在开发两种或三种不同的治疗方法……因为我们需要继续了解哪种治疗方法最适合哪种患者群体，以及哪种方法最方便患者。”此外，值得一提的是，前几日（12月9日），吉利德旗下Kite Pharma刚斥资2.25亿美元首付款，与Arcellx合作开发后者的BCMA靶向CAR-T细胞疗法CART-ddBCMA，用于治疗r/r MM患者。CART-ddBCMA目前处于II期临床开发阶段（iMMagine-1），其已被FDA授予快速通道、孤儿药以及再生医学先进疗法认定。12月9日，Arcellx公布CART-ddBCMA在r/r MM中的I期临床试验数据，患者ORR达到100%，38例可评估患者中27例（71%）达到CR或sCR，34例（89%）达到非常好的部分缓解（VGPR）以上的缓解。1# ASH: In next BCMA myeloma race, Gracell dazzles with 100% response rate as Pfizer, BMS place their bets（来源：Fierce Biotech）2# 亘喜生物公布FasTCAR-T GC012F治疗高危多发性骨髓瘤新确诊患者的最新临床数据，总体应答率高达100%（来源：亘喜生物官网）3# Arcellx Announces Continued Robust Long-Term Responses From Its CART-DdBCMA Phase 1 Expansion Trial In Patients With Relapsed Or Refractory Multiple Myeloma And Additional Pipeline Progress（来源：Arcellx官网）
