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创新药研发，可能是人类有史以来最残酷的商业活动之一。根据美国药品研究和制造商协会（PhRMA）的研究，平均每5000-10000种候选药物，只有250种可以进入到临床前研究阶段，最终只有1种能够被FDA批准上市。从候选药物到最终上市的概率，最高只有0.02%，从进入临床前研究到最终上市的概率，也只有0.4%。虽然概率如此之低，但是创新药获批上市，并不能成为其最终获得成功的充分条件，有时甚至只是意味着更为艰巨的商业化挑战的开始。在全球医药领域，有一个约定俗成的标准：对于一款药品而言，如果获批上市后年销售额超过10亿美元，就会被业界称作“重磅炸弹”。这大抵可以看成评价一款创新药最终是否成功的“金标准”。对于新兴的创新药企来说，这个“金标准”可能还要加上一个定语：在美国市场，成功上市一款年销售额超过10亿美元的创新药。能够达成此项成就的创新药企，可以看作已然登堂入室，从此在全球医药产业的江湖上坐上了一把交椅。之所以强调“在美国上市”，是因为美国的创新药市场在全球是独一无二的存在，其规模相当于全球创新药市场的一半，因此也是全球大部分创新药首选的上市地点；而FDA严格规范同时高度专业化的审评流程，也使得美国标准一定程度上是全球创新药产业的行业标准。对于创新药的竞争，简单说就是：得美国市场者得天下。在美国市场上市“重磅炸弹”级别的药物，是每一个新兴药企发展壮大的进身之阶。纵观目前处于行业前列的跨国药企，无不是依靠一个又一个“重磅炸弹”级别的新药陆续上市，从而逐渐奠定自身的江湖地位。百济神州，作为近10余年来成立的这一批新兴药企的典型代表，正在逐渐接近自己的第一个"重磅炸弹"时刻。2022年12月14日，在美国新奥尔良举办的第64届美国血液学会（ASH）年会上，百济神州公布了泽布替尼的全球3期ALPINE试验的终期分析数据。数据显示，泽布替尼不仅在关键的ORR和PFS指标上相对竞品伊布替尼显示了双重优效性，并且在关键的安全性指标上也大幅优于伊布替尼，可以说实现了头对头打擂台的“完胜”。在ORR这个指标上，经IRC评估，泽布替尼最终显示出优于伊布替尼的总缓解率。泽布替尼与伊布替尼相比，ORR结果分别为80.4%和72.9%（双侧p值=0.0264），在治疗效果上，泽布替尼带来更大的患者获益。而在此次公布的关键指标PFS上，泽布替尼同样显示出显著的优效性（HR：0.65[95% CI，0.49 ~ 0.86]，p = 0.0024），在24个月的随访时间时，经IRC评估，泽布替尼PFS率为79.5%，而伊布替尼则为67.3%，这表明泽布替尼相比于伊布替尼，能够显著延长患者的无进展生存期。对于一直困扰竞品伊布替尼的安全性问题，泽布替尼的临床研究结果数据也明显更胜一筹。泽布替尼组报告导致终止治疗的不良事件对比伊布替尼组较少（15.4% vs 22.2%）。泽布替尼组心脏疾病发生率对比伊布替尼组较低（21.3% vs 29.6%），泽布替尼组仅报告了1例因心脏疾病引起的终止治疗事件，而伊布替尼组报告了14例此类事件（0.3% vs 4.3%）。泽布替尼组未有因心脏疾病引起的致死性不良事件，而伊布替尼组报告了6例此类不良事件（0% vs. 1.9%）。此次终期分析数据的公布，宣告泽布替尼后来居上，在与跨国药企的明星药物伊布替尼的头对头对比研究中取得完胜，正式确立了在全球BTK抑制剂药物领域的“同类最佳”的地位。这一重磅结果同时被刊载于国际顶级期刊《新英格兰医学杂志》（影响因子176），作为全球影响力因子最高的医学期刊之一，《新英格兰医学杂志》对ALPINE研究成果的发表，也彰显了国际学术界对该研究的设计、质量控制和临床价值的充分肯定。泽布替尼和伊布替尼同属于靶向BTK蛋白的抑制剂，主要用于治疗免疫B细胞恶性增生导致的血液类肿瘤，比如套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症等。泽布替尼由百济神州自主研发，其立项于2012年，至2019年获得FDA批准，成功在美国上市销售。彼时，强生/艾伯维旗下的伊布替尼是美国市场主要的BTK抑制剂药物，伊布替尼于2013年获批上市，此后陆续覆盖了血液类肿瘤主要的适应症，并且在强生/艾伯维强大销售能力加持下，已经占据了美国BTK抑制剂市场的主导地位。于是，刚刚获批上市的泽布替尼，面临着一个微妙的局面：一方面，已经成功打开一个百亿美元级别市场的大门，另一方面，大门内有一个具备先发优势的强大对手在虎视眈眈。成功登陆国际市场已经实属不易，但是如何在激烈的商业化竞争中脱颖而出，对泽布替尼真正的考验才刚刚开始。对此，百济神州的战略非常明确：亮剑！早在2018年，百济神州就启动了ALPINE 临床研究，这是一项随机性、全球多中心的临床研究试验，旨在以头对头的方式，评估泽布替尼对比伊布替尼用于复发或难治性（R/R）CLL/SLL 患者的效果。对于外界的观察者来说，头对头临床研究这种“狭路相逢勇者胜”方式，固然非常热血与硬核，但是对于身处局中的决策者来说，需要极大的勇气进行这一战略抉择。成功自然可喜，但是一旦失败，对于一个后发上市的创新药来说，局面将会非常糟糕，不仅基本告别了在美国市场大卖的可能性，也意味着之前多年的努力近乎付之东流。不为成功者，即为失败者，没有任何折中的空间，创新药竞争的残酷性再次体现无遗。百济神州之所以敢于下定决心推进头对头临床研究，绝非一时冲动，其背后是严谨的科学逻辑与强大的研发实力的支撑。早在伊布替尼上市之前的2012年，百济神州的研发团队就敏锐地发现，虽然伊布替尼的疗效相比传统治疗方式有革命性的提升，但是也存在明显的缺陷：伊布替尼在成功抑制BTK靶点的同时，还能抑制同是TEC家族的EGFR、JAK3、HER2等其他信号通路蛋白，也就是说作为一款靶向药物，伊布替尼还不够精准，存在“脱靶”误伤正常细胞的可能性，这对治疗效果和安全性都将带来相当的潜在风险。百济神州的研发团队随即开始了一系列针对性的攻关研究，旨在发现对BTK靶向性更高、抑制效率更好的新分子。最终，在百济神州成立后合成出来的第3111个化合物，被确定为泽布替尼的候选分子，产品代号是BGB-3111。在此后针对BGB-3111的一系列临床研究中，百济神州也观察到了大量优于伊布替尼历史数据的研究结果，这极大地增强了研发团队的信心，也论证了前期研发路径的正确性。正是基于这样扎实全面的前期研究工作，百济神州才有底气最终选择和国际巨头的竞品以头对头研究的方式“打擂台”，热血与硬核的背后，是严谨的靶点机制研究、科学的药物分子设计和完备的循证医学证据支撑。最终，ALPINE临床研究的结果，也完全验证了百济神州当初的预判：泽布替尼在治疗效果和安全性等主要核心指标上，都显著优于竞品伊布替尼，是实至名归的“同类最佳”。而今年，正是泽布替尼自内部立项以来，走过的整整第十个年头。在百济神州陆续发布与泽布替尼头对头优效研究数据的同时，美国慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的临床治疗格局，也正在发生深刻的变化，这为泽布替尼未来的商业化进程打开了巨大的想象空间。2022年，美国CLL/ SLL的NCCN指南更新，泽布替尼作为无del(17p)/TP53突变CLL/SLL初治患者的首选治疗方案之一，获得NCCN指南最高级别推荐，其类别由“category 2A”升级为“category 1”，临床地位显著上升。与此同时，BTK抑制剂市场的主要竞品伊布替尼，则由于安全性问题，由首选治疗方案降级为其他推荐方案。一进一退，这意味着在CLL/SLL这个BTK抑制剂市场规模最大的适应症上，泽布替尼有望取代伊布替尼，成为美国市场的一线首选治疗方案，也意味着巨大的市场空间正在缓缓开启。2022年前三季度，泽布替尼实现全球销售额3.89亿美元，这个数据距离年销售额10亿美元的“重磅炸弹”标准还有一些距离，但是要注意到，这个销售业绩，是在美国市场的CLL/SLL这个主要的适应症还未获批的前提下取得的。2022年2月22日，百济神州已经向美国FDA提交泽布替尼用于治疗CLL/SLL患者的新适应症的上市许可申请（sNDA），目前最新的目标决议日期是2023年1月。此次ALPINE研究的终期分析结果，为泽布替尼在CLL/SLL适应症的治疗效果提供了最高级别的临床医学证据，优异的临床研究数据，将大幅提高泽布替尼在CLL/SLL适应症获批的可能性。CLL是美国成人最常见的白血病类型，其发病率远远高于中国，占白血病新发病例的25%，2021年美国新发CLL病例超2.1万例。作为治疗白血病等血液瘤的主流药物，美国BTK抑制剂的市场空间相当可观，2019年至2021年，竞品伊布替尼销售额分别为80.85亿美元、94.42亿美元、97.77亿美元，连续多年位列全球小分子药物销售额Top10。有第三方研究机构测算，如果CLL/SLL适应症顺利获批，泽布替尼2024年在美国市场销售金额就可以突破10亿美元，2030年之前将有望达到30亿美元。如果这个测算结果最终得以实现，泽布替尼将成为百济神州发展路程上的历史性大品种：第一款在美国市场成为年销售额突破10亿美元的“重磅炸弹”药物，这也将是百济神州发展过程中浓墨重彩的一笔。此外，美国市场虽然是泽布替尼的核心市场，但绝非唯一市场。根据百济神州官方最新消息，泽布替尼已在包括美国、中国、欧盟、英国、加拿大、澳大利亚、和瑞士在内的超60个市场获批多项适应症，在全球范围建立了广泛的临床开发布局。可以说，泽布替尼经过十年的历程，已经为百济神州未来在全球药品市场的摩天大楼，打下了一根坚实的地基，也为百济神州跻身全球Top级别药企的宏伟梦想，缔造了一个梦幻开局。泽布替尼的成功，雄辩地证明了，百济神州完全有能力做出与国际制药巨头同场竞争甚至战而胜之的创新药，同时，也进一步论证了百济神州长期贯彻与坚持的全球化战略，是破解创新药产业发展困局的关键路径。泽布替尼的大放异彩，本质上是根植于百济神州企业基因中的国际化思维与全球化运营体系的胜利。回溯到2010年，成立之初的百济神州，就将全球化确立为公司的核心战略，矢志成为具备全球竞争力的大型制药企业，这一高屋建瓴的企业定位，奠定了百济神州后续一系列成功的战略基础。“全球化”不仅仅是一个空洞的口号，它体现为在多个关键战略抉择的关口，百济神州表现出的对于全球医药行业发展规律的深刻洞察与前瞻。以泽布替尼的ALPINE临床研究为例，作为一项全球多中心临床试验，其规模之大、时间之长、投入之高，都远超同时期行业的平均水平。具体来说，ALPINE研究共在全球15个国家共145个临床研究中心入组了652例患者，其中60%患者来自欧洲，17%在美国，14%在中国，9%在新西兰和澳大利亚，这种方案设计确保了临床研究的结果数据在不同人种、地域间的多样性。要知道，在该研究启动的2018年，相关监管机构并没有强调所谓“临床入组人群多样性”这个概念，因此很多行业人士当时并不理解百济神州此举的重大意义，甚至有人认为进行如此高成本、长周期的全球多中心研究，是一种“烧钱行为”。但是放在2022年的今天来看，“临床入组人群多样性”已经成了FDA无比强调的一个准入门槛，众多创新药登陆美国市场的道路因此而不同程度地受阻，此时市场才深切体会到百济神州当年方案设计和选择的前瞻性。如果百济神州当时选择更低成本的方案，可能泽布替尼跻身“重磅炸弹”药物行列的时间，就要显著地延后了。很难说百济神州当时就准确预见了今天的美国药品监管形势，但是正确的战略选择，毫无疑问得益于百济神州对于全球创新药产业发展规律的深刻洞察，得益于百济神州长期坚持的国际化思维与全球化研发与运营体系。自 2010 年成立以来，百济神州已成为一家全方位一体化的全球性公司，在包括中国、美国、欧洲及澳大利亚等全球五大洲拥有超过9000名员工。目前，百济神州拥有一支超过3,500人的全球临床研发与医学事务团队，该团队在超过45个国家和地区启动了110项临床试验，而其中超过60%均为全球性多中心的临床研究，足以体现百济全球临床开发布局的宏图与雄心。我们相信，泽布替尼只是一个开始，长期坚持这种全球化研发与运营体系的百济神州，作为一个新兴的国际化药企，已经逐步具备深度参与全球医药产业竞争的核心能力。
